非酒精性脂肪肝的发病机制与流行病学的研究进展

娜日苏包纳日斯

（1 北京中医药大学基础医学院，北京 100029；2 内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110）



非酒精性脂肪肝的发病机制与流行病学的研究进展

娜日苏1包纳日斯2

（1 北京中医药大学基础医学院，北京 100029；2 内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010110）

【摘要】随着社会生活水平的提高、胰岛素抵抗的发生率不断上升，非酒精性脂肪肝的发生率也呈现逐渐上升的趋势，对人们生命健康构成较大威胁。有研究提示非酒精性脂肪肝与遗传、饮食和运动等因素相关，了解非酒精性脂肪肝的发病机制对于遏制疾病的发展趋势具有重要作用，本文就非酒精性脂肪的发病机制以及流行病研究进展进行综述。

【关键词】非酒精性脂肪肝；发病机制；脂肪因子

非酒精性脂肪肝（NAFLD）指的是排除酒精以外其他因素造成的肝脏弥漫性脂肪浸润，随着生活水平的提高，非酒精性脂肪肝的发病率不断增高，根据全球流行病学调查结果显示，NAFLD在成年人中的发病率高达20%～33%，而肥胖人群中的发病率达到75%［1］，引发社会的广泛关注。为了有效防治非酒精性脂肪肝，研究其发病机制与治疗进展非常关键。本文就非酒精性脂肪肝的发病机制以及流行病研究进展予以探讨。

1 非酒精脂肪肝的流行病学研究

原发性非酒精性脂肪肝主要是由于肥胖、糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗等临床病症累及肝脏造成病理学改变而造成的［2］。其中胰岛素抵抗可能成为联系非酒精性脂肪肝病因与特征的重要桥梁，继发性非酒精性脂肪肝则可能是由于病毒性肝炎、药物等因素引发。一般情况下，NAFLD指的是原发性非酒精性脂肪肝。

NAFLD是当前成年人与儿童常见的慢性肝病之一，大量资料提示，消瘦的人肝脏脂肪变性等检出率明显低于肥胖者，因此可见NAFLD在肥胖人群中更为多见。随着体质指数的增加，NAFLD的患病率的也随之上升。其影响的人群年龄层次广泛，包括儿童，高发人群为40～50岁的中年人，且没有显著的性别差异。

2 非酒精性脂肪肝的发病机制

2.1 NASH“初次打击”：脂肪在肝脏内积聚造成脂质代谢紊乱是各种原因造成肝脏脂肪变性的共同机制，而造成脂肪酸在肝内聚集的因素有：肝脏中脂肪酸的合成水平上升、外周血液中游离脂肪酸的浓度上升，导致肝脏摄取脂肪酸增加、肝细胞线粒体β的氧化功能下降，造成脂肪酸的降解量变少、或者是三酰甘油与载脂蛋白B的结合后以VLDL形式输出［3］。

2.2 NASH“二次打击”：肝脏发生炎症、坏死或者纤维化之后出现氧化应激可能是造成NASH二次打击的重要因素，氧化应激的原因可能与肝细胞色素活性增加以及线粒体功能障碍等因素相关。氧化应激状态下反应性氧化物水平上升，可能造成ATP耗竭以及DNA损伤，蛋白质的稳定性下降启动肝纤维化。

2.3 脂肪生成相关因子：人体肝脏中脂肪酸的合成受到血糖与胰岛素的调节，高胰岛素血症和肝糖是发生胰岛素抵抗的重要标志。相关因子与激酶可能影响到胰岛素与葡萄糖对脂肪生成酶的转录调节，在高胰岛素抵抗的情况下可能刺激肝脏激素调节元件结合蛋白1c的转录，造成脂肪酸水平上升；此外，碳水化合物反应元件结合蛋白也会影响葡萄糖对脂肪生成的诱导。

2.4 胰岛素抵抗：脂质代谢紊乱与胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝之间存在着复杂的因果关系，胰岛素抵抗在疾病的发生和发展中起到关键作用。有临床研究提示，非酒精性脂肪肝患者对比正常人血清胰岛素与胰岛素抵抗指数明显上升，提示非酒精性脂肪肝患者存在胰岛素抵抗。引发非酒精性脂肪肝的原因在于高胰岛素血症，可能造成脂肪组织分解产生更多的游离脂肪酸，肝脏中存储过多的脂肪造成血脂代谢紊乱，进而造成细胞膜结构功能异常，肝细胞对于胰岛素的敏感度与反应性降低。大多数研究认为高三酰甘油患者游离脂肪酸水平上升，对胰岛素与周围组织中受体的结合产生干扰，造成胰岛素抵抗，而增加的游离脂肪酸还会抑制胰岛素信号的传导，减少机体对胰岛素的清除，导致胰岛素抵抗现象进一步加重。

2.5 肝脏的铁元素负荷过量：肝脏中铁负荷过量可能诱导细胞器膜发生脂质过氧化现象，有研究提示部分，非酒精性脂肪肝患者患者体内存在血色病基因Cys282Y，铁蛋白或者是转铁蛋白的饱和度异常上升。但是也有研究资料提示非酒精性脂肪肝的发病与肝脏铁负荷较大没有明显关系。

2.6 线粒体功能被破坏：脂肪酸的氧化反应是产生ROS的重要原因，线粒体β氧化是常规状态下脂肪酸代谢的重要途径。非酒精性脂肪肝患者的线粒体超微结构发生异常，呼吸活性降低并出现氧化磷酸化缺陷，造成超氧化离子与过氧化氢的大量生成［4-5］。

2.7 瘦素：有研究提示，基因突变的动物或者是由于营养不良造成瘦素缺乏的动物与人群通常会存在高脂血症，骨骼与肝脏等组织中脂肪沉积现象较为严重，同时胰岛素抵抗也存在异常。在机体中，瘦素能够激活单磷酸腺苷活化蛋白酶（AMP），从而减少低密度脂蛋白酶（VLDL）的生产。临床中采取瘦素替代治疗的方式能够显著减轻营养不良患者的刚脏机房堆积症状。但是，就当前而言，瘦素抵抗的机制尚不清晰。但是有研究提示细胞因子信号蛋白抑制因子与瘦素的受体结合，使部分蛋白磷酸化加剧，抑制了信号转录与转导因子与瘦素受体的结合，从而导致瘦素的生物学效能下降。随着肝脏纤维化程度的上升，瘦素mRNA的水平也升高，但是瘦素受体表达的改变不明显。

3 非酒精性脂肪肝的治疗

合理的饮食和持久的运动是预防非酒精性脂肪肝的基本原则，有研究发现，经常在饭店就餐的人群发生脂肪肝的可能性更高，而对425名在校学生进行回归分析发现，不参与体育锻炼可能导致患病率增加。国内外已有大量的动物试验表明云佛纳甘锻炼可以减少脂肪肝的发生，且需要持久坚持，长期运动的人一旦停止反而可能造成脂肪加速累积。①调节生活方式，在日常生活中节制饮食、减重、增加运动量等；②消除可能存在的病因与诱因；③对研发基础性疾病或并发疾病进行处理；④终末期非酒精性脂肪肝患者可接受肝脏移植［6-7］。

药物是非酒精性脂肪肝非常重要的治疗方式，临床研究的药物主要有以下几种：①二十碳五烯酸（EPA），通过动物实验发现，EPA能够抑制肝脏中TG的合成并增加肝脏血流，起到改善脂变程度的作用。②谷胱甘肽（GSH），GSH的减少也造成肝细胞解毒能力下降的原因之一，临床中给予呼唤着GSH能够显著改善肝功能指标。③含鱼油的类脂结构乳化剂，鱼油具有降低三酰甘油的功效，动物实验中，将含有鱼油以及中链脂肪酸乳剂喂予小鼠，游离脂肪酸水平显著下降，且未发生TG堆积的现象［8-9］。④熊去氧胆酸：熊去氧胆酸当前多应用与慢性活动性肝炎以及胆汁酸淤积等疾病的治疗中，有研究发现，将40例诊断为非酒精性脂肪肝的患者进行分析，其中12例给予氯贝丁酯，另外24例呼唤着应用熊去氧胆酸治疗。通过12个月的干预之后给予熊去氧胆酸的患者机体中谷丙转氨酶、碱性磷酸酶等指标均得到显著的改善，具有进一步研究和推广的价值。⑤4-氨基-5 咪唑-羧基酰胺-磷酸酯：乙醇在氧化期间会产生各类自由基，与细胞中的大分子物质发生反应，造成脂质的过氧化。因此，很多学者试图使用抗氧化类药物治疗酒精性肝脏疾病，如水飞蓟素的疗效得到较好的验证。4-氨基-5 咪唑-羧基酰胺-磷酸酯是一种新型开发的护肝药物，临床试验证实剂量合理的情况下能够显著增加红细胞、淋巴细胞超氧化物歧化酶的活性，提示这类物质的护肝机制在于抗氧化。除此之外，复合磷脂酰胆碱制剂（多烯磷脂酰胆碱）、葛花提取物等也是研究的重要方向。

参考文献

［1］ 王亚东，张英泽，赵彩彦，等.性激素在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用［J］.中华肝脏病杂志，2012，20（5）:398-400.

［2］ 唐外姣.护肝清脂片治疗非酒精性脂肪肝病的药效学研究及机制探讨［D］.广州:南方医科大学，2013.

［3］ 陈永芳，吴战军.非酒精性脂肪性肝病患者并发胆固醇性胆结石的发病机制及危险因素［J］.临床肝胆病杂志，2013，29（12）:952-955.

［4］ Dunn W，Sanyal AJ，Brunt EM，et al.Modest alcohol consumption is associated with decreased prevalence of steatohepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）［J］.J Hepatol，2012，57（2）:384-391.

［5］ Moriya A，Iwasaki Y，Ohguchi S，et al.Alcohol consumption appears to protect against non-alcoholic fatty liver disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，33（3）:378-388.

［6］ 黄红革，杨华.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者同型半胱氨酸与胱抑素C的相关性研究［J］.山西医药杂志（下半月版），2013，42（6）:325-326.

［7］ 马万瑞，余白露，杨文君，等.宁夏回、汉族老年人非酒精性脂肪肝与载脂蛋白E基因多态性的相关性［J］.宁夏医科大学学报，2014，36（1）:10-12.

［8］ Aravinthan A，Scarpini C，Tachtatzis P，et al.Hepatocyte senescence predicts progression in non-alcohol-related fatty liver disease［J］.J Hepatol，2013，58（3）:549-556.

［9］ Brea A，Puzo J.Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk［J］.Int J Cardiol，2013，167（4）:1109-1117.

中图分类号：R589.2

文献标识码：A

文章编号：1671-8194（2016）03-0039-02