脂肪肝对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者疗效的影响

王艳玲+张冰+李炳庆

[摘要]目的 探討脂肪肝对HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者应用阿德福韦酯抗病毒疗效的影响及其对于HBsAg预测抗病毒疗效价值的影响。方法 选择2012年1月～2014年12月在该院门诊就诊的71例e抗原阳性CHB患者为研究对象，其中40例为单纯乙肝组，乙肝合并非酒精性脂肪肝（NAFID）31例为乙肝合并脂肪肝组。两组患者均给予阿德福韦酯10 mg/d口服抗病毒治疗24周及36周，观察两组HBV-DNA阴转率（完全病毒学应答）有无差异。根据是否获得病毒学应答将单纯乙肝组及乙肝合并脂肪肝组分别分为完全病毒学应答组及无应答组，分别观察两组中的两亚组患者HBV-DNA、HBsAg在治疗过程中的变化趋势。结果 乙肝合并脂肪肝组在治疗24、36周HBV-DNA阴转率分别为48.4%和61.3%，显著低于单纯乙肝组的75.0%、82.5%，差异有统计学意义（P<0.05）。在单纯乙肝组中，两亚组患者HBsAg含量在治疗后24周和治疗后36周时均随着HBV-DNA水平逐渐下降，完全病毒学应答组血清HBV-DNA及HBsAg水平明显低于无应答组，差异有统计学意义（P<0.01）。在乙肝合并脂肪肝组中，两亚组患者在治疗后24周和36周时HBV-DNA均明显下降，差异有统计学意义（P<0.01）；完全病毒学应答组HBsAg含量在治疗过程中虽有下降趋势，但无论在治疗后24周还是36周时与无应答组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 合并脂肪肝影响乙型肝炎患者的HBV-DNA阴转率；乙肝合并脂肪肝时，HBsAg定量值变化不能反映治疗后病毒学应答情况。

[关键词]阿德福韦酯；非酒精性脂肪肝；慢性乙型肝炎

[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）11（c）-0023-04

[Abstract]Objective To investigate the impact of fatty liver on antiviral efficacy of Adefovir dipivoxil and the HBsAg′s predictive value in chronic hepatitis B （CHB） patients with e antigen （HBeAg） positive.Methods 71 CHB patients with HBeAg positive in the hospital outpatient clinic from January 2012 to December 2014 were selected as study subjects，among which，40 cases were simple hepatitis B group，31 cases of hepatitis B with nonalcoholic fatty liver disease （NAFID） were hepatitis B with fatty liver group.Patients of two groups were given oral Adefovir dipivoxil 10 mg/d antiviral therapy for 24 weeks and 36 weeks，negative conversion rate （complete virological response） of HBV-DNA in two groups were observed.According to whether or not to obtain a viral response，simple hepatitis B group and hepatitis B with fatty liver group were divided into complete viral response group and non response group，the change trends of HBV-DNA and HBsAg of two subgroups in two groups were respectively observed in the treatment process.Results After treatment for 24 weeks and 36 weeks，HBV-DNA negative conversion rate in the hepatitis B with fatty liver group was 48.4% and 61.3% respectively，significantly lower than 75.0%，82.5% in the simple hepatitis B group，and the difference was statistically significant （P<0.05）.In the simple hepatitis B group，HBsAg level of two subgroups after treatment for 24 weeks and 36 weeks was gradually decreased with HBV-DNA level，serum HBV-DNA and HBsAg values after treatment for 24 weeks and 36 weeks in the complete viral response group was significantly lower that in non response group，and the difference was statistically significant （P<0.01）.In the hepatitis B with fatty liver group，HBV-DNA level of two subgroups patients after treatment for 24 weeks and 36 weeks decreased significantly，and the difference was statistically significant （P<0.01）；HBsAg level during treatment in the hepatitis B with fatty liver group was decreasing，but complete viral response group compared with the non response group after treatment for 24 weeks and 36 weeks，there was no statistically significant difference （P>0.05）.Conclusion HBV-DNA negative conversion rate in patients with hepatitis B can be influenced by complicated with fatty liver；hepatitis B complicated with fatty liver， the change of HBsAg value can not reflect the situation of viral response after treatment.

[Key words]Adefovir dipivoxil；Nonalcoholic fatty liver disease；Chronic hepatitis B

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）抗病毒治疗是防止肝脏疾病进展，甚至防止肝硬化、肝癌发生的有效手段。随着我国人生活水平的提高，肥胖、脂肪肝的发病率也日益上升，因此CHB合并脂肪肝也成为国人常见合并疾病之一[1]。对于该类患者抗病毒治疗尚无统一结论，因此本研究通过应用阿德福韦酯抗病毒治疗，分析合并脂肪肝患者抗病毒效果与单纯乙肝是否存在差异及脂肪肝对HBsAg预测抗病毒效果影响。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2012年1月～2014年12月我院门诊就诊的71例e抗原阳性CHB患者，并已自行开始应用阿德福韦酯抗病毒治疗。所有患者诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[2]；脂肪肝诊断标准符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》[3]。排除标准：①年龄>60岁；②存在其他肝脏疾患：合并HAV、HCV、HDV、HEV，自身免疫性肝病，酒精及药物性肝病患者；③已明确诊断为肝硬化或肝恶性肿瘤者；④有心、脑、肺、肾等重要脏器严重疾患者；⑤治疗过程中出现肾功能异常者。患者e抗原阳性、超声提示不存在脂肪肝40例为单纯乙肝组，其中包括男30例，女10例；年龄21～50岁，平均（34.4±8.6）岁。合并非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFID）31例为乙肝合并脂肪肝组，其中男18例，女13例；年龄20～54岁，平均（33.1±9.8）岁。两组患者治疗前基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2治疗方法

所有患者均给予口服阿德福韦酯10 mg/d（天津药物研究院生产，批号：国药准字H20050803），共应用36周（36周HBV-DNA仍未转阴者需考虑更换治疗方案）。

1.3检测方法

肝脏生化检测应用全自动生物化学分析仪（美国贝克曼公司）；HBV-DNA定量和乙肝五项定量检测采用荧光定量PCR法（购自湖南圣湘生物科技有限公司），检测阴性值为<103 copies/ml。

1.4观察指标

观察两组患者分别于24周及36周时HBV-DNA阴转率情况及HBsAg变化情况。

1.5统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗后HBV-DNA阴转率的比较

乙肝合并脂肪肝组治疗后24、36周HBV-DNA阴转率分别为48.4%、61.3%，均显著低于单纯乙肝组的75.0%、82.5%，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.2单纯乙肝组中两亚组治疗前后HBV-DNA及HBsAg水平的比较

根据患者是否获得完全病毒学应答将单纯乙肝组分为完全病毒学应答组及无应答组。单纯乙肝组中两亚组患者HBsAg含量在治疗后24周和治疗后36周时均随着HBV-DNA水平逐渐下降，完全病毒学应答组血清HBV-DNA及HBsAg水平明显低于无应答组，差异有统计学意义（P<0.01）（表3）。

2.3乙肝合并脂肪肝组中两亚组治疗前后HBV-DNA及HBsAg水平的比较

根据患者是否获得完全病毒学应答将乙肝合并脂肪肝组同样分为完全病毒学应答组及无应答组。乙肝合并脂肪肝组中两亚组患者在治疗后24周和36周时HBV-DNA均明显下降，差异有统计学意义（P<0.01）。完全病毒学应答组HBsAg含量在治疗过程中虽有下降趋势，但无论在治疗后24周还是36周时与无应答组比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

3讨论

NAFID又称非酒精性脂肪性肝病，根据其病理类型可表现为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。近年来随着NAFID发病率的逐渐上升，乙肝合并脂肪肝的发病率也在逐年提升，而乙肝患者如合并脂肪肝则更易使患者发展为肝硬化以及肝癌[4-5]，因此急需一种更为有效的治疗方法，但对于该类患者如何进行抗病毒治疗目前尚无统一意见及明确的临床指南。虽然我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版）明确强调首选强效低耐药药物作为乙肝的治疗药物，但由于该组入选患者均已在院外开始应用阿德福韦酯抗病毒治疗，且由于该药价格低廉更易为我市贫困地区低水平生活患者所接受，故在本研究中仍沿用阿德福韦酯来进行抗病毒治疗。

众多学者[6-8]研究发现，脂肪肝并不影响乙肝患者抗病毒治疗效果。国外学者Jin等[9]提出肝脏脂肪化仅会影响恩替卡韦病毒学应答率，而不影响血清学转换率及生化学应答率。本研究中发现，应用阿德福韦酯10 mg/d口服抗病毒治疗24周及36周时，合并脂肪肝组HBV-DNA阴转率均显著低于单纯乙肝组，差异有统计学意义。这一结论表明，脂肪肝可影响阿德福韦酯抗病毒治疗效果，降低HBV-DNA阴转率，这与上述众多学者研究结论有明显差异。本研究分析脂肪肝可能影响抗病毒疗效机制为：合并脂肪肝后，由于脂肪沉积导致药物与肝细胞膜接触面积减少，引起药物的有效血清浓度下降，从而影响其治疗效果。同时由于脂肪沉积于肝细胞影响肝脏正常代谢功能，肝脏对抗病毒药物的敏感性下降及NAFID时机体免疫功能改变等因素，均可导致抗病毒药物疗效下降从而影响其病毒轉阴率[10-12]。有学者[13]在小鼠试验中发现，阻止肝脏发生脂肪化可在一定程度上降低乙肝病毒载量，同样提示脂肪肝会对乙肝抗病毒疗效产生影响，因此在临床上对于乙肝合并脂肪肝患者，同时给予脂肪肝对应治疗可能会提高乙肝抗病毒效果。

本研究中还发现，单纯乙肝组内能够获得完全病毒学应答组其HBsAg含量随着HBV-DNA水平下降而呈逐渐下降趋势，而在无应答组则其含量下降不明显，有明显统计学差异。这一结论提示在抗病毒治疗过程中，HBsAg含量水平与HBV-DNA水平密切相关并呈同步下降，根据HBsAg含量变化情况可很好地预测患者将来是否可获得病毒学应答。这也与相关学者[14-15]提出的结论，即临床中慢性HBV感染患者不同阶段的血清HBsAg含量不同，临床中能够依据其不同的含量判断慢性HBV感染患者的病情程度，而HBsAg含量与病毒载量具有相关性，在抗病毒治疗过程中，HBsAg定量检测结果对患者将来是否可取得抗病毒成功有预测意义相吻合。但有趣的是，在乙肝合并脂肪肝组则结论恰恰相反，完全病毒学应答组HBsAg水平在治疗过程中虽有下降，但无论在治疗24周还是36周时与无应答组相比，其差异均无统计学意义，这一结论说明在乙肝合并脂肪肝时，HBsAg则不能作为预测患者将来抗病毒疗效的指标。这可能与肝脏发生脂肪变时影响了HBV在体内的生存环境，因而影响了HBsAg表达，故该类患者HBsAg测得的水平不能反映其体内真实HBsAg的水平有关[1，16]。因此，临床上如果乙肝患者同时合并脂肪肝，则不宜应用HBsAg这一指标来预测患者抗病毒疗效。

综上所述，脂肪肝可影响乙肝患者抗病毒疗效，可降低患者的病毒学应答率。在单纯乙肝患者中，HBsAg含量水平可作为预测患者是否能达到病毒学应答的指标之一。但需注意的是，若乙肝患者合并脂肪肝，则HBsAg含量的变化会与患者病毒学应答情况出现偏差，HBsAg含量不足以预测患者治疗后病毒学应答情况。

本研究的不足之处是未能进一步延长阿德福韦酯抗病毒治疗疗程，以观察更长时间后的病毒学应答情况；亦未能进一步对肝脏脂肪变程度进行分级，观察不同程度的肝脂肪变对乙肝患者抗病毒疗效是否存在不同影响，需针对这些不足进一步开展研究。

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（收稿日期：2016-09-22 本文编辑：方菊花）