外科视角解读2015 ATA甲状腺结节及分化型甲状腺癌诊疗指南

朱桂全， 何雨歆， 兰小娇， 孙荣昊， 蔡永聪， 王少新， 陈建超， 李 超 △

(1.四川省肿瘤医院 头颈外科， 成都 610041; 2.西南医科大学， 四川 泸州 646000；3.广西医科大学， 南宁 530021)

外科视角解读2015 ATA甲状腺结节及分化型甲状腺癌诊疗指南

朱桂全1， 何雨歆2， 兰小娇3， 孙荣昊1， 蔡永聪1， 王少新1， 陈建超1， 李 超1 △

(1.四川省肿瘤医院 头颈外科， 成都 610041; 2.西南医科大学， 四川 泸州 646000；3.广西医科大学， 南宁 530021)

甲状腺癌是内分泌和头颈肿瘤中最为常见的恶性肿瘤，其发病率逐年递增，2015年10月美国甲状腺协会(ATA)发布了最新的甲状腺结节和分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)指南，详尽阐述了甲状腺结节、分化型甲状腺癌的处理原则。笔者就本指南中涉及甲状腺外科的内容进行分析解读，为甲状腺外科医师更好地了解本指南和及合理应用提供帮助。

甲状腺结节； 分化型甲状腺癌； 美国甲状腺协会； 指南

甲状腺癌是内分泌和头颈肿瘤中最为常见的恶性肿瘤，2007～2011年间其发病率以每年4.5%的速度逐年递增[1]，使甲状腺癌成为近20年来发病率增长最快的实体肿瘤。2015年10月美国甲状腺协会(ATA)发布了最新的甲状腺结节和分化型甲状腺癌(DTC)指南[2]，分别从术前准备、手术方案、术后管理、放射性碘治疗、内分泌治疗等角度出发，详尽阐述了甲状腺结节、分化型甲状腺癌和晚期甲状腺癌的处理原则。该指南的发布对于甲状腺结节和分化型甲状腺癌的规范化治疗有着重要的指导价值，值得从事甲状腺疾病治疗的各专科医师深入学习和探讨。笔者就本指南中涉及甲状腺外科的内容进行分析解读，为甲状腺外科医师更好地了解本指南和及合理应用提供帮助。

1 甲状腺结节的外科处理原则

甲状腺结节是与正常的甲状腺实质在影像学表现不同的孤立病灶。对直径>1cm的结节应该给予进一步评估，因为较之小结节来说其恶性的几率大大增加。但总体来说，甲状腺结节的危险性极小，即使是甲状腺癌，也可以有效地治疗，并获得较好的效果。

1.1 细针穿刺(fine needle aspiration，FNA)不能明确的结节

对于初次细胞学不能明确的结节，建议超声引导下再次行细胞学检查，条件允许的话现场细胞学评价(指在用穿刺等方法收集细胞标本时有病理医师在场,并对所得细胞进行快速评价、分流及初步诊断。)[3]。如果再次细胞学仍无法明确，但超声影像高度可疑恶性的结节建议密切随访或外科手术切除，病理学明确诊断。对于超声高度可疑恶性而细胞学不能明确的结节，随访过程中直径增大20%或伴有癌的高危因素者，建议手术切除以病理明确诊断。如果细胞学明确为甲状腺癌，一般均建议接受手术治疗，但密切随访也适用于以下情形：低危肿瘤(微小乳头状癌无局部侵袭或转移表现，无细胞学或分子标记提示的侵袭性)；因伴发疾病导致手术风险极大者；患者预期存活时间较短(如严重的心血管疾病、其它恶性肿瘤、高龄等)；伴其他需要接受内科或外科手术的疾病，这些治疗需要在接受甲状腺手术前完成的患者。

1.2 可疑滤泡性肿瘤

不能明确诊断/可疑滤泡性病变(atypia of undetermined significance/follicular lesion of undetermined significance, AUS/FLUS)，重复的细胞学或分子标记检测可作为补充手段，同时患者的意愿和可行性也应纳入临床考虑的内容。如果重复FNA和分子标记物检测没有进行或结果不确定，观察或手术取决于临床危险因素、超声影像特征以及患者的意愿。诊断性手术一直是细胞学考虑滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤(follicular neoplasm/suspicious for follicular neoplasm, FN/SFN)的标准手段。但是，在临床和超声特征后，分子标记可作为补充手段来用来评估恶性风险[4]，并有逐步替代外科手术的趋势。患者本人意愿和可行性亦须考虑。如果没有检测分子标记或结果不确定，此时应考虑外科切除和明确诊断。

1.3 可疑乳头状癌

细胞学可疑乳头状癌者，与恶性者相似，手术取决于临床危险因素、超声特征、患者意愿和基因突变检测结果。在考虑临床和超声特征后建议行BRAF基因突变或BRAF、RAS、RET/PTC，PAX8/PPARγ突变的检测[4]，为手术提供决策依据。此外，还有研究认为分化型甲状腺癌风险分层及预后判定还与女性体内雌激素及其受体密切相关[5]。对于实性的细胞学不能明确的结节，推荐行甲状腺腺叶切除。该术式可根据临床、超声特征、患者意愿和/或分子标记结果作出适当调整。对于细胞学可疑恶性、突变阳性、超声可疑、体积大(直径>4cm )、有甲状腺癌家族史、或射线暴露史的患者接受腺叶切除后经病理证实为恶性的患者，推荐行甲状腺全切。对于双叶多发的可疑结节，如伴有其他疾病、患者要求行双侧腺叶切除以减少将来对侧接受再次手术的几率等情形者，一旦腺叶切除后病理证实为恶性肿瘤，推荐甲状腺全切或近全切除。

1.4 FNA良性结节

直径>4cm的结节，经再次FNA证实为良性者，如果引起压迫症状建议手术。FNA证实为良性的增长性的结节，建议密切随访。大多非对称性的生长性结节建议随访，不急于干预。良性复发性甲状腺结节可以考虑手术或经皮乙醇注射(percutaneous ethanol injection, PEI)。非对称性结节建议密切随访。

1.5 妊娠期的甲状腺结节

早孕期细胞学证实的乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)可以超声密切监测。如果出现在孕24～26周前肿瘤生长迅速，或者超声(ultra sound，US)发现颈部淋巴可疑转移这两种情况，应该在孕期进行手术。如果肿瘤在孕中期保持稳定，或在孕后期发现肿瘤，则应在产后接受手术。FNA可疑或证实的PTC孕妇，建议促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH) 控制目标为0.1～1.0 mIU/L。

2 分化型甲状腺癌的处理原则

DTC初次治疗的总体目标是提高患者总体生存和无瘤生存时间，减少复发和残留几率，精确的疾病分级和分期，减少治疗的并发症和不必要的治疗。具体目标有以下几点：① 切除原发肿瘤、突破甲状腺包膜的肿瘤、以及临床明确的转移性淋巴结。[6]；② 术后放射性碘治疗(Radioactive Iodine，RAI)清除残留的甲状腺组织、TSH抑制治疗以尽可能降低疾病复发和转移的几率[7-8]；③ 精确的分期和危险分级[9]；④ 严格的随访，检测肿瘤的复发；⑤ 尽可能减少治疗并发症[10]。

2.1 手术前的准备

2.1.1 原发灶评价 术前所有患者均应接受颈部超声(ultrasound，US)的检查，对于直径>8mm的可疑淋巴结，推荐超声引导下的FNA，对可疑淋巴结行FNA-Tg冲洗液检测用以筛选患者。术前增强CT/MRI可作为彩超的补充手段，以进一步了解侵袭性肿瘤、多灶病变和较大的转移性淋巴结。不推荐术前常规性FDG-PET扫描。不推荐术前常规行血清Tg或Tg抗体的检测。

2.1.2 发音功能评价 所有患者术前均应接受发音的检查，包括患者对发音变化的陈述和医生对发音的评估。术前的喉镜检查须应用于如下患者：①术前发音异常者；②颈部后上胸部手术史，增加喉返神经和迷走神经损伤风险；③恶性肿瘤向后侵袭甲状腺后被膜或广泛的颈部淋巴结转移者。

2.2 手术方式

2.2.1 原发灶的处理 甲状腺癌原发灶的处理一直是业内长期争论的焦点问题。本课题组早期行荟萃分析发现：I和Ⅱ期分化型甲状腺癌采用甲状腺全切或次全切除术可能减少术后复发机会，但术后并发症的发生率较高；而腺叶加峡叶切除术的术后并发症发生率较低，但却可能增加复发的风险[11]。

新指南对于肿瘤直径>4cm、甲状腺外侵袭(临床T4期)、明显的淋巴结转移、远处转移(临床M1)患者，推荐行甲状腺全切或近全切除，以切除全部肿瘤，除非该手术存在明显的并发症。对于肿瘤直径介于1～4cm、无腺外侵袭、临床淋巴结未受累(cN0)的患者，推荐行甲状腺全切或近全切除，或者行单侧的腺叶切除。甲状腺腺叶切除对于低危乳头状癌和滤泡癌的患者来说已经足够，但也可选择甲状腺全切，然后行RAI，为随访提供便利，或者是基于患者本人的意愿。 对于肿瘤直径<1cm的微小癌、无腺外侵袭、cN0的患者，初次手术推荐行单侧的腺叶切除，除非有对侧腺叶切除的指证。甲状腺腺叶切除对于微小、单灶、腺内的癌，未接受颈部放疗、无甲状腺癌家族史、无颈部淋巴结转移已经足够。

新指南较前期2009版本指南全切指针“肿瘤直径≥l cm(除了低风险的微小癌患者)”有了较大改变[12]，不再一味强调全切的必要性，而是更重视个体化的分层，更从肿瘤生物学行为角度出发对腺叶切除附以更广泛的适应症。

2.2.2 中央区淋巴结的处理 新指南对中央区清扫的适应症变化不大。 对于临床确定有中央区淋巴结转移的患者建议给予治疗性中央区淋巴清扫术；对于中央区淋巴结未受侵的乳头状癌患者，如果是局部晚期(T3/T4期)、侧颈转移(cN1b)、或者为了计划后续治疗策略所需，可考虑给予预防性中央区淋巴清扫(单侧或双侧)；单纯性的甲状腺切除而不行中央区淋巴清扫适用于T1和T2期、非侵袭性和cN0肿瘤患者以及大多滤泡性癌。同以往一样，新指南强调中央区清扫为治疗非常规选择性中央区清扫，这与我国指南的分歧较大[13]。并且，指南只强调肿瘤负荷大小(T分期)，而忽略了肿瘤发病部位对颈部淋巴结转移的影响[14]。在对侧颈部清扫方面指南更新不大，治疗性侧颈淋巴清扫仅仅适用于细胞学明确，有侧颈淋巴结转移的病例。指南对侧颈部治疗性颈清的概念与我国大多学者的观点基本一致。本课题组通过临床实践，也分析了中央区清扫对分化型甲状腺癌治疗的重要性。研究认为：分化型甲状腺癌患者施行中央区淋巴清扫术可能降低复发风险，但同时增加了总并发症及低钙血症的发生率，而对喉返神经麻痹无明显影响[15]。

2.2.3 术中喉返神经及甲状旁腺的处理 所有患者术中必须解剖显露喉返神经。在解剖甲状腺上极时必须解剖保护喉上神经外支。 可以考虑术中神经刺激来协助神经的辨别和功能保护。甲状旁腺及其血供必须保留。

2.2.4 二次手术 对于初次行腺叶切除的病理，如术后病理明确诊断为癌的患者推荐行二次甲状腺全切术。如果淋巴结受侵，推荐行治疗性颈淋巴清扫。单纯的甲状腺腺叶切除对于低危的乳头状癌和滤泡状癌是足够的。RAI不能替代二次甲状腺全切，但在某些特定病例，可用于清除残留甲状腺腺叶。

2.3 术后相关问题

如果患者术后声音嘶哑，应给予正式的喉镜检查。患者的术中所见及术后恢复的情况，必须与患者及参与后续治疗的医生进行沟通交流。术后是否需要补充其他治疗措施(如手术、RAI或其它)应考虑术后的疾病状态(肿瘤残留与否)；术后血清Tg水平(激素治疗中或TSH刺激后)的监测有助于判断肿瘤的残留或预测复发的风险。术后或不同阶段(激素治疗中或TSH刺激后)所检测的Tg值可以用于指导RNI治疗，但其临界值尚不清楚。患者术后肿瘤残留与否决定了是否需要接受RAI治疗，如果这一信息不能通过手术记录和超声来获得，可以考虑行全身碘扫描来判断。局部的浓聚可以通过SPECT/CT查得。诊断行扫描使用123I(1，5-3mCi)或低活性的131I(1-3mCi)，治疗性碘给予的最佳时间是在诊断性扫描后72h内。

3 新版指南外科部分更新之处

新版指南较2009版ATA指南[16]及中国甲状腺诊疗指南[13]相比作出了多个更新，在外科治疗方面主要体现在以下几个方面：① 甲状腺结节的手术指征更为严格，强调了重复FNA 和基因突变检测对手术的指导价值；② DTC原发灶的处理新版指南与2009版ATA指南及中国甲状腺诊疗指南有较大的变化。2009 版ATA 指南及中国甲状腺诊疗指南推荐肿瘤直径>1 cm者行甲状腺全切，而新版指南中甲状腺全切的指征要求肿瘤直径>4 cm。对于肿瘤直径介于1～4cm、无腺外侵、cN0的患者，推荐行甲状腺全切或近全切除，或者行单侧的腺叶切除；③ 在颈部淋巴结的处理方面，2009 版ATA 指南推荐cN0的PTC 患者可行预防性单侧或双侧的中央区淋巴结清扫，尤其是那些侵袭力较强的肿瘤类型(T3/T4)。 中国版指南推荐，DTC 术中在有效保留甲状旁腺和喉返神经情况下，行病灶同侧中央区淋巴结清扫术。新版ATA指南对预防性中央区淋巴清扫的适应症定义为：局部晚期(T3/T4期)、侧颈转移(cN1b)、或者为了计划后续治疗策略所需，可考虑给予预防性中央区淋巴清扫；侧颈淋巴结的处理仍强调治疗性清扫。但新版指南推荐侧颈部直径>8～10 mm 的可疑淋巴结，建议给予FNA检查及洗脱液Tg检测以指导手术；④ 新版首次提出在解剖甲状腺上极时必须解剖保护喉上神经外支。指南指出：如果在可视下解剖保护喉上神经外支是最为理想状态。如果不能在可视下解剖喉上神经外支，应采取避免喉上神经损伤的措施，如：解剖甲状腺上极时紧贴甲状腺被膜；骨骼化甲状腺上血管蒂[17]。术中神经监测仪(intraoperative neurophysiological monitoring，IONM)的应用有助于神经的解剖。

4 结 语

外科治疗是甲状腺结节和DTC治疗的关键环节，由于甲状腺癌预后良好，在甲状腺外科治疗方面，一直存在过度治疗的声音[18]，新版指南为甲状腺结节和DTC的手术界定了更加严格的指征，如：直径>4cm的甲状腺癌作为甲状腺全切指征；对于预防性中央区淋巴清扫的适应症作出了更多的限制[局部晚期(T3/T4期)、侧颈转移(cN1b)、或者为了计划后续治疗策略所需]；对于手术技巧要求更加精细，如要求必须解剖保护喉上神经外支。这些更新体现了对患者术后生存质量的重视，同时体现了甲状腺肿瘤治疗领域新的进展和未来发展的方向。新的指南对于甲状腺外科提出了更高的要求，也为甲状腺的多学科综合治疗提供了新的依据。

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2015- 11- 08

2016- 03- 29

朱桂全(1982-)，男，江苏大丰人，博士，主治医师，从事专业：头颈肿瘤外科。

△李 超，博士，硕士研究生导师，E-mail: headneck@qq.com

R736.1；R730.56

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.002