窄谱中波紫外线联合阿维A治疗早期蕈样肉芽肿疗效观察

李福民, 廖金凤

(四川省医学科学院·四川省人民医院皮肤性病研究所, 成都 610072)

•临床研究•

窄谱中波紫外线联合阿维A治疗早期蕈样肉芽肿疗效观察

李福民, 廖金凤

(四川省医学科学院·四川省人民医院皮肤性病研究所, 成都 610072)

目的：观察窄谱中波紫外线(NB-UVB)单独或联合阿维A治疗早期覃样肉芽肿(mycosis fungoides，MF)的疗效。方法: 61例I A期～ⅡA期MF患者随机分为两组，其中单纯照射组31例，应用NB-UVB单独照射；联合组30例，NB-UVB照射联合阿维A治疗。结果： 61例患者平均治疗时间4个月，单纯照射组31例中，完全缓解11例，部分缓解13例，无效7例；联合组30例中，完全缓解14例，部分缓解12例，无效4例。联合治疗效果显著优于单独治疗，差异有统计学意义(P=0．0305)。联合组30例共接受照射次数729次，人均(24.3±7.5)次，单纯照射组31例共接受照射874次，人均(28.2±6.9)次。两组相比，联合组照射次数少于单纯照射组，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组30例人均照射剂量(27.69±13.58)J/cm2，单纯照射组31例人均照射剂量(30.45±11.27)J/cm2，联合组人均照射剂量少于单纯照射组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组均未出现严重不良反应。结论： 联合治疗用于早期MF，疗效显著，优于单独照射，值得临床推广。

紫外线疗法； 阿维A； 蕈样肉芽肿

蕈样肉芽肿(mycosis fungoides，MF)是一种低度恶性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，大多起源于记忆性辅助性T细胞(CD4+T细胞)。典型MF呈慢性惰性病程，经历红斑期、斑块期到肿瘤期可达几十年时间。目前对于早期MF，多采用局部治疗而非全身化学药物治疗。其中，紫外线照射联合干扰素注射治疗是早期MF最经典有效的治疗方法[1]。但临床上很多患者因经济原因,无法长期使用干扰素治疗,影响了治疗效果。近年来，有学者[2]尝试将阿维A和其他药物联合应用于早期MF，并取得满意疗效。由于阿维A与干扰素相比，有明显的价格优势。本研究通过联合应用窄谱中波紫外线(NB-UVB)和阿维A治疗早期MF，分析其治疗效果，为临床治疗进行有益的探索。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院皮肤科2008年7月至2013年7月经临床、组织病理、免疫表型和(或)基因重排克隆分析确诊的MF患者61例，且无其他合并症，典型临床表现及组织病理见图1、图2。男36例，女25例，发病年龄18～74岁，病程6月至17年，按TNMB分期均为早期(ⅠA期～ⅡA期)，对所有病例均进行登记、拍照、跟踪随访。采用抽签法随机分为两组：单纯照射组31例采用NB-UVB单独照射治疗，男19例，女12例，平均年龄(30．8±12.4)岁，IA～IB期21例，ⅡA期10例；联合组30例采用NB-UVB照射联合阿维A治疗，男17例，女13例，平均年龄(31.9±14.1)岁，ⅠA～ⅠB期19例，ⅡA期11例。组间患者年龄、性别及病情严重程度差异无统计学意义(均P>0．05)。本研究获得四川省人民医院伦理委员会批准，入选病例均签署知情同意书。具体临床病理特征见表1。

表1 两组患者一般情况及疾病情况比较

1.2 主要仪器和试剂

Waldmann Medizintechnik UV7001 UV．B(德国Waldmann公司)，SS- 05紫外线光疗仪(上海希格玛高技术有限公司)，波长311 nm。阿维A胶囊，重庆华邦制药有限公司，规格：10mg/粒。

图1 早期蕈样肉芽肿病理改变

表皮萎缩, 皮突减少,表皮内可见单一核细胞浸润,可见淋巴细胞亲表皮现象，呈不典型的Pautrier微脓肿， 真皮内大量淋巴样细胞浸润，真皮浅中层有大片组织疏松区。HE×40倍

图2 早期蕈样肉芽肿的临床体征患者双小腿屈侧可见较多大小不一的红色扁平鳞屑性斑片，边缘较清楚，但不规则，有轻度浸润感。

1.3 治疗方法

1．3.1 NB-UVB治疗 单纯照射组和联合组均接受此治疗。每次照射操作都由同一名皮肤科医生完成(见图3)，照射效果评判及照射次数和剂量，则由2名副高级别医师共同研究后决定。起始剂量为500mJ/cm2，根据皮肤反应情况增减剂量，以10%～20%为宜。每周照射2～3次。如果单一增加剂量达不到疗效，可增加照射次数至隔天1次，直至皮肤微红后维持该剂量照射，最大剂量不超过2.0J/cm2。两组患者均采用上述标准严格执行。如效果明显减轻或好转，3个月后进入维持治疗，1周或2周照射1次。总治疗周期4个月。

1.3.2 阿维A治疗 联合组30例患者在NB-UVB治疗基础上，每天口服阿维A胶囊，按照0.5mg/Kg·d-1的剂量进行治疗，起效后,逐渐减至维持量,平均剂量为10mg～30mg/d,早餐中服用，持续16周。如出现过敏反应或者肝功能损害及血脂升高等副作用及时停药。

1.4 疗效评价[3]

治疗完成后1个月评价疗效，完全缓解：皮损消退>95%，并维持4周以上；部分缓解：皮损消退≥45%～50%，并维持4周以上；无效：皮损消退<50%或皮损进展加重。有效率(%)=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

1.5 统计学处理

图3 患者采用窄谱中波紫外线模拟器照射双下肢皮损

2 结 果

2.1 临床疗效

治疗完成后1个月,评价疗效。其中单纯照射组31例，完全缓解11例，部分缓解13例，无效7例。联合组30例中，完全缓解14例，部分缓解12例，无效4例。Fisher确切概率法显示两组有效率差异有统计学意义(P=0．0305)，联合组疗效优于单纯照射组。治疗后完全缓解表现见图4。

2.2 两组接受NB-UVB治疗次数和剂量比较

在4个月的照射治疗时间内，联合组30例共接受照射次数729次，人均(24.3±7.5)次，单纯照射组31例共接受照射874次，人均(28.2±6.9)次。两组相比，联合组照射次数少于单纯照射组，差异有统计学意义(P<0.05)。联合组30例人均照射剂量(27.69±13.58)J/cm2，单纯照射组31例人均照射剂量(30.45±11.27)J/cm2，两组相比，联合组人均照射剂量少于单纯照射组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者临床疗效比较 例(%)

表3 两组患者照射次数及剂量比较 例(%)

2.3 不良反应

联合组3例，单纯照射组4例在NB-UVB照射后，病变周围皮肤出现淡红斑及暂时性色素沉着，给予对症处理后，症状好转。除此外，两组未发生其它不良反应。

图4 治疗后临床特征

2.4 随 访

本研究61例患者治疗后均获随访。随访时间10个月～7年.其中联合组中5例、单纯照射组8例部分缓解患者在随访期内出现局部复发，加用重组干扰素α- 2b治疗后，病变被控制，未再出现新的复发情况。两组中完全缓解患者均无复发表现。无效患者在调整治疗方案后，改为NB-UVB照射+重组干扰素α- 2b治疗3个月，联合组2例，单纯照射组4例获得完全缓解，剩余均部分缓解。本组无远处转移及死亡患者。

3 讨 论

近年来，NB-UVB被广泛应用于早期MF治疗中，其治疗MF机制可能与抑制表皮朗格汉斯细胞的抗原提呈功能、直接诱导表皮中T淋巴细胞凋亡并抑制真皮T淋巴细胞浸润有关[4]。有国外学者[5]对26例早期MF患者(IA14例，IB12例)，单独进行NB-UVB光疗，每周三次。起始剂量为70%的最小剂量，随后增加20%的增量，78.6%的患者达到完全缓解，平均累积UVB剂量(31.31±12.16)J/cm2。顾俊瑛等[6]回顾性分析98例早期MF治疗效果，在单独使用NB-UVB治疗后，52例患者获得完全缓解，中位照射次数为30次(18～87次)，中位累积照射剂量24.16 J/cm2[(9.11-108.86) J/cm2]，副作用较少，不易灼伤皮肤，患者依从性较强；同时可以逆转以及提高机体免疫功能，促成表皮细胞的再生以及恢复。NB-UVB逐渐成为针对早期MF患者的主流治疗方式。从本组资料看，即使仅使用NB-UVB的单纯照射组，其治疗有效率也达到77.42%，与文献报道相似[5]，两组61例患者随访期内无1例出现严重并发症，证明了NB-UVB用于早期MF治疗是安全和可行的。

在NB-UVB的安全性和可行性得到普遍认可后，众多学者就把关注的焦点转移到如何更有效的治疗早期MF的同时，尽可能减少存在的治疗风险上。联合治疗可能是一种有效的解决办法。 其中，与干扰素联合是最近临床研究的一个热点内容。干扰素是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的具有多种功能的活性蛋白。可直接抑制肿瘤细胞增殖，也可通过调节宿主免疫机制抑制肿瘤的生长，它对体液免疫、细胞免疫均有调节作用[7]。有文献报道[8]，单用干扰素治疗早期MF，有50%～80%的缓解率,而国内侯秀丽[9]等将两者联合使用后，对33例早期MF患者进行9个月的治疗和随访，临床有效率高达94%，且照射次数与剂量与单照组相比，均明显减少，随访期内无不良反应，治疗效果令人鼓舞。但目前由于国情和患者经济条件所限制，很多患者无法长期使用干扰素治疗。阿维A价格较为低廉，已在皮肤科广泛使用。作为第2代维A酸药物，它具有抗肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，可增加细胞修复能力，还具有免疫调节作用[10]。近年来有学者将它与干扰素联合应用于早期MF治疗，并获得满意效果[2]。但将NB-UVB与阿维A联合治疗早期MF的相关报道较少。基于此，本研究选择将NB-UVB与阿维A组成联合治疗方案，通过对61例早期MF进行治疗并对治疗效果进行随访。结果显示，单纯照射组31例中，完全缓解11例，部分缓解13例，无效7例，有效率77.42%；联合组30例中，完全缓解14例，部分缓解12例，无效4例，有效率86.67%，两者相比，有效率差异有统计学意义(P<0．05)，联合组疗效要优于单纯照射组，并高于文献报道仅用NB-UVB治疗早期MF的有效率[5]。我们分析，疗效提高的原因可能是阿维A在NB-UVB照射过程中发挥了以下作用：一方面药物本身具有的直接抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞的凋亡，而形成的直接抗肿瘤作用；另一方面通过免疫调节作用，在NB-UVB及众多免疫因子参与下，间接发挥抗肿瘤作用。但其中具体机制目前仍不清楚，需要进一步研究探索。从人均照射次数和累积照射剂量来看，联合组的次数和累积剂量均少于单纯照射组，差异有统计学意义(P<0．05)，说明相比单独照射NB-UVB而言，NB-UVB与阿维A联合治疗起效时间更早，效果更好，相应的照射次数及累计剂量也有所减少，并减少可能存在的治疗风险。但由于不同文献报道的治疗周期长短不一,如将本研究的治疗次数与累积剂量与其他文献数据相比,没有实际意义。但值得注意的是，两组中共有11例患者，对NB-UVB与阿维A联合治疗或单独照射NB-UVB治疗无效，调整为NB-UVB照射+干扰素治疗后，获得完全或部分缓解。说明NB-UVB联合阿维A治疗早期MF，还有一定的局限性。

总之，本文通过联合应用窄谱中波紫外线(NB-UVB)和阿维A，对61例早期MF进行治疗观察，从治疗效果看，联合治疗效果要优于单独照射，同时可减少照射次数和患者累积照射剂量，说明这一治疗方案有效可行，副作用较小，但仍存在一定的局限性，需进一步随访观察及探索更佳治疗方式。

[1] Prince HM, Whittaker S,Hoppe RT, et al. How I treat mycosis fungoides and Sezary syndrome[J].Blood,2009,114(20):4337-4353.

[2] 李美力，陈洪晓，刘卫兵，等.干扰素γ联合阿维A治疗出汗不良性蕈样肉芽肿一例[J].中华皮肤科杂志,2013,46(10):759-760.

[3] Diederen PV, van Weelden H, Sanders CJ, et al. Narrowband UVB and psoralen-UVA in the treatment of early-stage mycosis fungoides: a retrospective study [J]. J Am Acad Dermatol, 2003, 48(2): 215-219.

[4] 沈小雁，李 霞，潘 蓓,等．NB-UVB治疗早期和晚期蕈样肉芽肿疗效分析[J]．中国皮肤性病学杂志，2012，26(6)：496-498．

[5] Gokdermir G, Barutcuoglu D, Sakiz D, et al. Narrowband UVB phototherapy for early-stage mycosis fungoides: evaluation of clinical and histopathological changes [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2006, 20(7): 804-809.

[6] 顾俊瑛,陈明华.窄谱中波紫外线治疗早期蕈样肉芽肿疗效评估[J].中华皮肤科杂志,2015, 48(4):275-276.

[7] 成琼辉,雷 霞,伍津津,等. 窄谱中波紫外线联合重组人干扰素α1b治疗早期蕈样肉芽肿10例疗效观察[J].临床皮肤科杂志,2011,40(10):641-643.

[8] Chiarion-Sileni V, Bononi A, Fornasa CV, et al. Phase Ⅱ trial of interferon-alpha- 2a plus psolaren with ultraviolet light A in patients with cutaneous T-cell lymphoma [J].Cancer, 2002, 95:569-575.

[9] 侯秀丽,王 平,黎 钊, 等.窄谱中波紫外线联合干扰素治疗蕈样肉芽肿疗效及其与Treg/Th17细胞相关性研究[J].中华皮肤科杂志,2015,48(6):378-381.

[10]Lin XY, He CD，Xiao T，et al．Acitretin induces apoptosis through CD95 signalling pathway in human cutaneous squamous cellcarcinoma cell line SCL- 1[J]．J Cell Mol Med，2009，13(9A):2888-2898.

Therapeutic Effect of Narrow Band-utraviolet B combined with Acitretin for the Treatment of Mycosis Fungoides

Li Fumin, Liao Jinfeng

(InstituteofDermatologyandVenereologyofSichuanAcademyofMedicalSciences,SichuanProvincialPeople’sHospital,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective: To evaluate the therapeutic efficacy of narrow band ultraviolet B (NB UVB )alone or in combination with Acitretin for mycosis fungoides(MF)． Methods: Sixty-one patients with stage ⅠA to ⅡA MF were randomly divided into two groups：NB-UVB group (n=31) receiving NB-UVB Acitretin radiation only, combined group (n=30) treated with NB-UVB radiation plus Acitretin radiation．Statistic analysis was carried out by using t test, one-way analysis of variance and Fisher’s exact test．Results: The average treatment duration was 4 months． In NB-UVB group,11 patients achieved complete remission，13 partial remission，7 showed no response, while in the combined group，14 experienced complete remission,12 partial remission, and 4 showed no response．Therapeutic outcomes were significantly better in the combined group than in the NB-UVB group(P=0.0305). Patients in combined group received a total of 729 times irradiation, with an average of (24.3±7.5) times per capita. Patients in NB-UVB group received a total of 874 times irradiation, with an average of (28.2±6.9) times per capita. The number of irradiation in the combined group was less than that in the NB-UVB group with statistically significant difference (P<0.05). The radiation dosage received per capita in the combined group was (27.69+13.58) J/cm2, which was significantly lower than that of the NB-UVB group [(30.45+11.27) J/cm2] (P<0.05)．No severe adverse effect was observed． Conclusion: The therapeutic effect of NB-UVB radiation combined with Acitretin is superior to that of NB-UVB radiation alone for MF．

Ultraviolet Therapy； Acitretin； Mycosis Fungoides

2016- 01- 06

2016- 03- 07

李福民(1974-)，男，山东潍坊人，副主任医师，主要从事皮肤病临床及基础研究。

R733；R730.5

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.02.010