醋氯芬酸与对乙酰氨基酚合并用药后协同作用的研究

程侯连，李宝霞，甄会贤，杜学勤

（山西药科职业学院，山西太原030031）

醋氯芬酸（aceclofenac AC）是一种新型强效的非甾体抗炎药，它能降低炎痛部位前列腺素的生物合成［1-3］。对乙酰氨基酚（paracetamol，PC）主要通过抑制中枢神经系统中前列腺素的合成，以及阻断痛觉神经末梢的冲动传导产生镇痛作用。醋氯芬酸和对乙酰氨基酚联合应用能同时通过中枢和外周两个途径抑制炎症性前列腺素的释放，具有均衡强效的抗炎镇痛效果［2］。本文采用小鼠热板法、小鼠醋酸扭体实验对醋氯芬酸和对乙酰氨基酚联合用药后的协同作用进行研究。

1 材料与方法

1.1 实验材料

1.1.1 实验动物 昆明种小鼠，体重（18~22）g，山西医科大学动物实验中心提供。

1.1.2 试药与仪器 AC原料药（杭州德立化工有限公司，含量≥99.0%，批次：070816）、PC 原料药（吉林辽源市百康药业有限责任公司，含量≥99.0%，批次：070715）、生理盐水（山西云鹏制药有限公司）、CMC-Na（天津博迪化工股份有限公司）。501型恒温水浴锅（上海市仪器厂），电子天平（Precisa instruments Ltd/Switzerland）。

1.2 实验方法

1.2.1 小鼠热板法实验 取昆明种小鼠，雌性，在实验室饲养5 d，使其适应环境。实验前隔夜禁食，选择（20±2）g小鼠随机分为AC组、AC+PC组，每组10只，恒温水浴在（55±0.1）℃。给药前测小鼠基础痛阈值，剔除过敏鼠（<5 s）和迟钝鼠（>30 s）。AC的常用剂量为100 mg，PC的常用剂量为500 mg，在实验中换算为小鼠的给药剂量分别为13 mg/kg和65 mg/kg。将AC和AC合并PC分别溶解于生理盐水中。AC组单独给药AC，AC+PC组给药AC合并PC，以0.4 mL/20 g灌胃给药后30 min、60 min、120 min各测1次痛阈，超过60 s仍没有反应的小鼠，从热板中取出，痛阈算作60 s。各个时间点的痛阈提高百分率按下列公式计算。

1.2.2 小鼠醋酸扭体实验 取昆明种小鼠150只，雌、雄各半，实验前隔夜禁食，选择（20±2）g小鼠随机分为AC组（30只）、PC组（30只）、AC+PC组（90只）。联合用药中AC为主药，PC为协同剂，两者的剂量相差较大。通过预实验将AC按低、中、高剂量，PC按低、中、高剂量以及AC合并PC按表4比例低、中、高剂量组合，分别溶解于生理盐水中，将其折算为小鼠的给药剂量。灌胃给药60 min后各小鼠均腹腔注射0.6%醋酸0.2 mL/20 g，观察15 min内出现扭体反应（腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高）的小鼠只数。小鼠抑制率按下列公式计算。

2 结 果

2.1 协同性的验证

AC和PC合并给药的镇痛效果明显大于AC单独给药的镇痛效果，初步证明AC和PC具有协同性。结果见表1~表3。

表1 不同时间AC组热板法反应 （s）

表2 不同时间AC+PC组热板法反应 （s）

2.2 AC+PC合并用药量效关系研究

通过热板法实验可以确定醋氯芬酸与对乙酰氨基酚配伍，其药效有明显协同作用，但是两者究竟在何种比例、何种剂量下存在着最佳协同效果，为了找出最优比例，本文进行了量效关系实验，结果见表4。

表3 两组热板法反应痛阈提高百分率比较 （%，s）

表3 两组热板法反应痛阈提高百分率比较 （%，s）

注：与 AC 单用比较，1）P＜0.05

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表4 3组扭体实验抑制率比较

由表4结果可知，AC剂量水平的改变可引起药效强度较大幅度的提高。不论是AC还是PC，都随着剂量水平的提高，其药效强度也随之提高，存在着明显的量效关系，说明所选剂量水平均处于剂量-效应曲线的上升段。二者合并用药后均具有协同作用，也说明二者作用环节不同，不存在相互竞争的现象。AC与PC的用量分别为13 mg/kg与65 mg/kg时镇痛作用达到最大，故将AC与PC最佳剂量之比确定为 13 mg/kg∶65 mg/kg 。

3 讨 论

本文采用小鼠热板法实验和小鼠醋酸扭体实验两种方法考察了AC和PC联合应用的药效作用，量效关系研究表明，AC和PC联合应用的确具有协同镇痛作用，协同作用的强弱与两者的配比存在一定的关系，并通过低、中、高三个剂量组确定AC和PC的最佳剂量比例为1/5，为AC和PC联合应用确定了依据。

［1］Brogden R N，Wiseman L R.Aceclofenac，a review of its pharmacodynamic properties and therapeutic potential in the treatment of rheumatic disorders and in pain management［J］.Drugs，1996，52（1）∶113.

［2］Ramachandran A，Khan S I，Mohanavelu D，et al.The efficacy of preoperative oral medication of paracetamol，ibuprofen，and aceclofenac on the success of maxillary infiltration anesthesia in patients with irreversible pulpitis：A double-blind，randomized controlled clinical trial［J］.Conserv Dent，2012，5（4）：310-314.

［3］袁霞，柴克霞，秦雅婧，等.醋氯芬酸对骨关节炎软骨细胞增殖和基质代谢的影响［J］.中国生化药物杂志，2014，34（4）：128-130.