基于正交试验优选醋氯芬酸分散片制备工艺

文/晏业行 尚海宾 靳利利 杨双杰

本文第一作者晏业行、第三作者靳利利、通讯作者杨双杰均就职于河南诺美药业有限公司；第二作者尚海宾就职于白云山汤阴东泰药业有限责任公司。

醋氯芬酸是一种新型、强效解热、镇痛、抗关节炎药物——为更高效地将醋氯芬酸制成分散片，本文对醋氯芬酸分散片的制备工艺进行了研究。基于正交试验L9（3）4对其主要功能性辅料用量进行了选择，并以分散片的性状、鉴别、有关物质、溶出度等为考察指标，对醋氯芬酸分散片的制备工艺进行了优化。最终制得的醋氯芬酸分散片在各项检查中均符合标准要求，优化的醋氯芬酸分散片制备工艺重现性好，分散均匀、有效成分溶出快，为醋氯芬酸分散片的生产提供了参考依据。

分散片与普通片剂、胶囊剂等固体制剂相比，具有服用方便（可直接吞服、嚼服或在水中分散后服用）、崩解迅速、分散均匀、有效成分溶出快、吸收快和生物利用度高等优点，便于老人、幼儿和吞咽困难的患者用药,是较受欢迎的剂型,便于携带运输贮存[1-4]。

醋氯芬酸是一种新型、强效解热、镇痛、抗关节炎药物，临床上适用于骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎引起的疼痛和炎症的症状治疗，难溶于水，常见剂型为普通片剂和硬胶囊剂[5]，为利用分散片的优点，将溶解性差的醋氯芬酸制成分散片，对醋氯芬酸分散片的辅料用量和制备工艺进行优化，为醋氯芬酸分散片的生产提供必要的参考依据。

1.实验材料

1.1 设备与仪器

WF-30B型万能粉碎机、CH-200型槽型混合机、YK-160型摇摆式颗粒机、FL-200型沸腾制粒干燥机、SBH-800型三维摆动混合机、ZP37型旋转式压片机、JC-TP型分析天平、BJ-2型崩解测试仪、LC-20AT型高效液相色谱仪以及SDR1911型紫外可见分光光度计。

1.2 试药与试液

乙醇、0.6%铁氰化钾溶液、0.9%氯化铁溶液、1%盐酸、磷酸、醋酸钠、乙酸、双氯芬酸钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠以及乙腈。

2.实验过程

2.1 醋氯芬酸分散片制备

（1）因素水平确定

醋氯芬酸分散片规格为0.1 g，制备处方由原料醋氯芬酸，填充剂和崩解剂羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、微晶纤维素（MCC）、低取代羟丙纤维素（L-HPC)、交联聚维酮（PVPP)[6-9]，甜味剂和矫味剂阿司帕坦[10]，润滑剂硬脂酸镁等辅料组成[11-12]。

调节羧甲基淀粉钠用量，选择MCC、L-HPC、PVPP的用量为影响因素，每个因素设3个水平。醋氯芬酸分散片辅料用量正交试验的因素水平详见表1。

（2）实验方法与结果

采用L9（3）4正交表安排试验，以分散片的分散时间为考察指标。正交试验安排及结果详见表2，分散均匀性方差分析结果详见表3。

表2 醋氯芬酸分散片功能性辅料制备工艺正交试验安排及结果

（3）方差分析

从正交试验结果和方差分析可以得知：各因素、水平之间无显著差异，影响最大的因素为A，即MCC，其次为L-HPC，再次为PVPP；影响因素的主次顺序为A＞B＞C；最佳辅料用量为A3B2C3，即MCC用量为 15%，L-HPC 用量为10%，PVPP用量为 10%。

（4）结果分析

根据醋氯芬酸分散片分散均匀性方差分析，确定醋氯芬酸分散片原料用量，综合考虑各功能性辅料用量，进行醋氯芬酸分散片制备工艺中试验证。

2.2 醋氯芬酸分散片制备工艺中试验证

2.2.1 中试验证方法

天旱时，于移栽前一天的下午在苗床上要浇一次透水，用4.5-6 cm的楠竹刀片起苗，确保根上多带土，移栽后及时淋定根水（淡粪水）以减少伤根并有利于栽后成活与早发苗。

取原料醋氯芬酸约40%，取辅 料：20%的CMS-Na、15%的MCC、 10%的L-HPC以及10%的PVPP 。

制备工艺为：将原料醋氯芬酸粉碎100目，细粉与辅料CMSNa（内加15%该辅料）、MCC、L-HPC、PVPP等置混合机混合10 min→加入润湿剂（纯化水适量）→混合3 min→摇摆制粒（16目）→干燥（温度为70±5℃，时间约为2.5 h）→摇摆整粒（16目）→总混20 min（加入5%的CMS-Na 、2%的硬脂酸镁）→压片（冲头Φ9 mm浅凹、转速控制在25～30 r/min）。每次实验1万片，实验3次。按《中华人民共和国药典（2020年版）》中规定的检验方法进行检验，以颗粒的性状、含量和分散片的性状、鉴别、有关物质、溶出度、分散均匀性、含量等作为综合考察指标，进行醋氯芬酸分散片的中试工艺验证。

2.2.2 颗粒检查

（1）合格标准

颗粒性状：应为白色或类白色颗粒。

颗粒水分：≤2.5%。

颗粒含量：本品所含醋氯芬酸（C16H13Cl2NO4）应为标示量的39.5%～42.5%。

（2）检查结果

图1 颗粒含量检查高效液相色谱图

表4 醋氯芬酸分散片颗粒检查结果

（3）结论

按拟定的醋氯芬酸分散片制备工艺进行制粒中试验证，物料混合、制粒、整粒、干燥、总混等工艺步骤、工艺参数均符合工艺要求，颗粒的性状、水分、含量等各项检查均符合质量标准要求，检验数据重现性好，检查结果符合规定。

2.2.3 分散片检查

（1）合格标准

性状：应为白色或类白色片。

有关物质：供试品溶液的色谱图中，如有与双氯芬酸保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得超过醋氯芬酸标示量的0.4%；其他单个杂质（除阿司帕坦辅料峰外）的峰面积不得大于对照溶液中醋氯芬酸的峰面积（0.2%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中醋氯芬酸峰面积的5倍（1.0%）。

溶出度：限度为不少于标示量的80%。

分散均匀性：应在3 min内全部崩解并能通过710 µm筛网。

含量测定：本品所含醋氯芬酸（C16H13Cl2NO4）应为标示量的95.0%～105.0%。

（2）检查结果

醋氯芬酸分散片检查结果见表5，含量测定见高效液相色谱图2。

图2 含量测定检查高效液相色谱图

表5 醋氯芬酸分散片检查结果

（3）结论

按拟定的醋氯芬酸分散片制备工艺进行压片中试验证，压片工艺步骤、工艺参数均符合工艺要求，分散片的性状、有关物质、溶出度、分散均匀性、含量测定等各项检查均符合质量标准要求，检验数据重现性好，检查结果符合规定。

3.结语

本文基于正交试验L9（3）4对醋氯芬酸分散片制备工艺进行了优化，并通过中试实验验证了其可用性，为制药企业生产醋氯芬酸分散片提供了一定的参考。

但也应注意到，分散片作为一种固体剂型也有其局限性：在生产过程中，一般会要求将原料药（尤其是难溶性药物）进行微粉化处理，增加了生产工序；由于要选择良好的崩解剂，成本较高；质量要求相对较高，质量标准控制难度较大；分散片的储存条件较一般片剂要求更高，由于分散片使用的崩解剂量较大，吸湿性较强，对包装材料的防潮效果要求更高，这可能会增加包装及储存成本。因此，为充分发挥分散片的效用，还有待对其生产、储存进行全面的探索。