恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎患者疗效观察

姚云洁，杨才兴，巫继

作者单位：401120重庆市渝北区人民医院感染病科（姚云洁，杨才兴）；第三军医大学西南医院全军感染病研究所（巫继）

恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎患者疗效观察

姚云洁，杨才兴，巫继

作者单位：401120重庆市渝北区人民医院感染病科（姚云洁，杨才兴）；第三军医大学西南医院全军感染病研究所（巫继）

第一作者：姚云洁，女，40岁，大学本科，副主任医师。主要从事感染性疾病科工作。E-mail:891426884@qq.com

【摘要】目的观察复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦分散片（ETV）治疗慢性乙型肝炎（CHB）的临床疗效。方法将138例慢性乙型肝炎患者随机分为复方鳖甲软肝片和恩替卡韦分散片联合治疗73例和恩替卡韦分散片单药治疗65例,观察两组患者肝功能、乙型肝炎病毒（HBV）血清学标志物、HBV DNA定量、肝纤维化指标、腹部彩超检查的变化及药物不良反应。结果治疗48w后,两组患者肝功能与治疗前基线水平相比均显著改善[联合组治疗前后ALT为（118.7±70.9）U/L对（32.6±21.5）U/L，P＜0.01；ALB为（38.5±3.8）g/L对（43.2±4.5）g/L，P＜0.01]；两组患者血清HBV DNA定量下降到检测水平以下的发生率分别为85.33%（64/73）和86.15%（56/65），HBeAg血清学转换率分别为27.78%和15.15%（P>0.05）；在治疗48w时，联合治疗组血透明质酸（HA）和脾脏长径分别为（172.40±58.16）μg/L和（10.15±0.12）cm，均较基线水平显著降低[（365.17±119.07）μg/L和（12.08±0.16）cm，P＜0.05]，且联合治疗组疗效优于单药组[HA为（218.13±75.32）μg/L，脾脏长径（11.90±0.20）cm，P＜0.05]。结论ETV联合复方鳖甲软肝片治疗CHB患者疗效优于单用ETV，值得进一步验证。

【关键词】慢性乙型肝炎；复方鳖甲软肝片；肝纤维化；恩替卡韦；疗效

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.006

在慢性乙型肝炎（CHB）病程中肝纤维化（HF）十分常见。CHB患者肝纤维化的形成来源于宿主与病毒相互作用导致的持续性肝损伤，此时如果及时消除病因并适当的抗肝纤维化治疗，肝纤维化的进程就可被缓解甚至逆转。若不作处理，肝纤维化则可能逐渐进展成肝硬化，进而影响病人的预后。目前，国际上公认的治疗CHB的药物包括干扰素和核苷类似物，这些抗病毒药物虽然能够强力地抑制病毒复制，但是其逆转肝纤维化的功能尚不明确。在我国，传统的抗肝纤维化药物有扶正化瘀胶囊和复方鳖甲软肝片等。复方鳖甲软肝片是有代表性的中药复方制剂之一，具有软坚散结，化瘀解毒，活血祛瘀，益气养血之功效，能阻断、逆转肝纤维化，改善肝功能，调节免疫。恩替卡韦分散片（ETV）是一种鸟嘌呤核苷类似物，能抑制乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶和逆转录酶，是目前公认的抗HBV一线药物之一。我们探讨了复方鳖甲软肝片联合ETV治疗CHB患者对肝纤维化的影响，现将结果总结报告如下。

1　资料与方法

1.1病例来源选择2012年10月～2013年12月我院门诊诊治的CHB患者138例，男78例，女60例；年龄29～65岁，平均年龄为（41.2±5.8）岁。诊断均符合2010年12月由中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]的标准。纳入标准:所有患者HBsAg均为阳性，HBeAg阳性69例，HBV DNA定量≥1×105copies/ml；HBeAg阴性69例，HBV DNA定量≥1×104copies/ml；血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥2～5倍正常值上限。排除以下情况：（1）慢性乙型肝炎肝衰竭；（2）急性病毒性肝炎和其他型慢性肝炎；（3）失代偿期肝炎肝硬化；（4）合并其他系统严重疾病；（5）6个月内使用过干扰素等抗病毒药物或免疫调节剂；（6）妊娠或哺乳期妇女。将患者随机分为联合治疗组75例和单药治疗组63例。两组患者年龄、性别、病程、肝功能指标和HBV DNA水平等差异无显著性，具有可比性。

1.2治疗方法两组均给予恩替卡韦（维力青，江西青峰药业有限公司）O.5mg，1次/d；联合治疗组在此基础上加服复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司）2.0g口服，3次/d，观察48w。

1.3观察指标采用ELISA法检测乙型肝炎病毒血清学指标（试剂由上海科华生物工程股份有限公司提供）；采用PCR法检测HBV DNA（试剂由深圳达安基因股份有限公司提供）；采用放射免疫法检测血清透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ)和层粘蛋白（LN）（试剂由北方研究所提供）；使用彩色多普勒超声仪（ACUSON-X300，西门子股份公司）检查门静脉主干内径、门静脉血流量、平均血流速度、脾脏长径和厚度。

1.4统计学处理应用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s)表示，采用t检验，计数资料比较采用x2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者治疗前后肝功能指标水平比较联合组和单药组在治疗过程中，ALT、AST、TBIL均随时间逐渐下降，白蛋白均随时间逐渐上升。两组患者治疗48周后肝功能指标ALT、AST、TBIL均较治疗前有明显下降（P<0.05或P<0.01），白蛋白也显著升高（P<0.05），但48周时两组间比较，差异无统计学意义（P﹥0.05，表1）。

2.2两组患者治疗前后肝纤维化指标水平比较联合组和单药组患者在治疗过程中，各项肝纤维化指标均随时间逐渐下降。两组患者治疗48周时肝纤维化指标HA、Ⅳ-C、LN、PⅢP与治疗前相比均显著减低，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；在治疗48周时联合治疗组血清肝纤维化指标均低于单药治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3两组患者治疗前后门脉系统指标比较联合组和单药组在治疗过程中门脉内径、脾脏长径、脾脏厚度和门静脉血流量均随时间逐渐下降，血流速度均随时间逐渐上升。在治疗48周时，与治疗前相比，联合组门静脉内径、脾脏长径均下降，门静脉血流量减少，血流速度增加，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而单药组和治疗前相比，虽然各项门脉系统指标均有所改善，但是血流速度和门静脉血流量在治疗前后没有统计学差异（P>0.05）。48周时与单药治疗组比，联合治疗组患者门静脉内径、脾脏长径减小，门静脉血流量减少，门静脉血流速度增加，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.4 HBV指标和HBV DNA定量变化48周时，联合组和单药组HBV DNA定量下降到检测水平以下的发生率分别为85.33%（64/73）和86.15%（56/65，P>0.05）。两组治疗后均未出现HBsAg阴转，而治疗12个月后联合组HBeAg阴转率为27.78% （10/36），与单药组的15.15%（5/33）无统计学差异（P>0.05）。

2.5不良反应联合治疗组在治疗过程中有2例在服用复方鳖甲软肝片后偶有胃部不适感，未做处理，自行缓解。单药治疗组有1例患者于治疗初期服用ETV出现胃部不适感，之后随治疗时间延长而消失。未发现其他不良反应。

3　讨论

肝纤维化是慢性肝炎进展为肝硬化的必经阶段。肝纤维化可由多种慢性肝病导致，例如病毒性肝炎、脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎及药物性肝损伤等[2,3]。目前，公认的肝纤维化发生机制是由于各种因素导致的肝损伤引发一系列细胞因子的释放，进而引起星状细胞的激活[4]，而肝纤维化及早期肝硬化是可逆的[5]，肝纤维化逆转的可能机制是肝星状细胞由激活状态转为静息状态或是某种机制引起激活的肝星状细胞凋亡[6]。肝纤维化的逆转途径主要包括控制原发病、抑制细胞外基质的生成、促进纤维降解及抑制肝星状细胞活化[7]。

我国肝纤维化多见于CHB,抗纤维化的治疗包括抗病毒治疗和抗纤维化治疗。常用的抗病毒药物有干扰素和核苷类似物两大类。复方鳖甲软肝片主要成分为鳖甲、莪术、赤芍、当归、三七、党参、紫河车、冬虫夏草、板蓝根、连翘等11味中药，具有软坚散结功效,可能通过多靶位影响肝纤维化逆转或通过多环节作用发挥抗肝纤维化效果。赵景民等[8]通过四氯化碳模型大鼠研究发现，复方鳖甲软肝片能降低肝组织内基质金属蛋白酶组织抑制因子的表达水平，并观察到四氯化碳模型大鼠服用复方鳖甲软肝片后，基质金属蛋白酶的表达水平上调。该药对早期肝纤维化有明显阻断作用，并可抑制星状细胞增殖，减少胶原蛋白合成；降低胶原蛋白在肝窦及Disse间隙过量沉积、溶解和吸收已形成的肝纤维化,有效抑制肝纤维化；抑制肝星状细胞活化,促进活化的星状细胞凋亡,降低活化的细胞数目,从而减少细胞外基质的产生,达到抗肝纤维化效果[9]。基质金属蛋白酶组织抑制因子则被报道在延长活化的星状细胞寿命、防止其凋亡、阻止细胞外基质降解和清除等方面有重要作用[10]。在临床上，已有不少研究证实了复方鳖甲软肝片在逆转肝纤维化中具有积极的作用[11～13]。然而，抗肝纤维化药物只有在积极进行病因治疗基础上才会发挥更理想的效果[14]。ETV是一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物，是现有抗HBV作用最强的药物之一，具有长期使用耐药率低、耐受性好等优点，一些针对CHB患者应用核苷类似物抗病毒的研究表明，长疗程使用核苷类似物可在一定程度上缓解或逆转肝纤维化[15～17]。

ETV主要经细胞内激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐,该活性代谢产物可竞争抑制HBV DNA多聚酶,从而抑制HBV复制,改善肝脏炎症活动度，对抗肝纤维化十分重要。亦有一些文献报道复方鳖甲软肝片联合核苷类似物可改善肝纤维化[18～20]，但关于ETV联合复方鳖甲软肝片的研究尚不多。本研究显示,两组患者治疗后肝功能、肝纤维化指标及腹部彩超检查等指标均得到改善,使HBeAg、HBV DNA转阴,且不良反应少，复方鳖甲软肝片联合ETV疗效优于单用ETV，说明抗病毒与抗纤维化联合治疗较单一抗病毒治疗更能显著提高抗肝纤维化的治疗效果，值得进一步观察远期疗效。

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（收稿：2014-11-01）

（本文编辑：陈从新）

·病毒性肝炎·

Clinical efficacy of Fufang Biejia Ruangan tablet combined with entecavir in treatment of patients with

chronic hepatitis B

Yao Yunjie，Yang Caixing，Wu Ji. Department of Infectious Diseases，Yubei People’s Hospi－

tal，Chongqing 401120，China

【Abstract】Objective To observe the clinical efficacy of Fufang Biejia Ruangan tablet（FBR）combined with entecavir（ETV）in the treatment of patients with chronic hepatitis B（CHB）. Methods A total of 138 patients with CHB were enrolled and divided into two groups（73 in FBR plus ETV group，and 65 patients in ETV monotherapy group）. Liver functions，HBV serological indicators，HBV DNA quantification，liver fibrosis markers，results of abdominal ultrasound and adverse drug reactions were recorded. Results The liver functions in both groups had been improved after 48-weeks treatment compared with those before treatment. ALT levels before and after treatment in patients of combination group were [（118.7±70.9）U/L vs.（32.6±21.5）U/L，P<0.01]and ALB before and after treatment in combination group were [（38.5±3.8）g/L vs.（43.2±4.5）g/L，P<0.01]；No significant difference was seen between the two groups in serum clearance rate of HBV DNA and negative conversion rate of HBeAg [85.33%（64/73）vs. 86.15%（56/65），and 27.78% vs. 15.15%，respectively，P>0.05 for both]；Serum hyaluronic acid（HA）and length of spleen in combination group reduced remarkably after 48-weeks treatment compared with those before treatment [（172.40±58.16）μg/L vs.（365.17±119.07）μg/L for HA，P<0.01 and （10.15±0.12）cm vs.（12.08±0.16）cm for the length of spleen，P<0.05]. Conclusion ETV combined with FBR provides better efficacy than ETV alone in the treatment of patients with CHB.

【Key words】Hepatitis B；Fufang Biejia Ruangan tablet；Enticavir；Liver fibrosis；Clinical efficacy

通讯作者：杨才兴，E-mail:yangcaixing_0@sohu.com