肿瘤患者血清线粒体肌酸激酶水平变化及其诊断意义研究进展*

张宁宁综述，陆伟审校

肿瘤患者血清线粒体肌酸激酶水平变化及其诊断意义研究进展*

张宁宁综述，陆伟审校

【摘要】线粒体肌酸激酶（MtCK）存在于细胞内线粒体内膜和外膜间隙，属肌酸激酶同工酶系列，其主要生理作用是在有氧情况下通过磷酸肌酸穿梭机制提供肌肉收缩所需能量。近年来，很多研究发现MtCK在肿瘤患者血清中高表达，且大多数是患有恶性肿瘤患者的血清中MtCK呈高表达，在预后不好的病人中过表达尤其明显，推测其对恶性肿瘤的临床诊断及预后判断具有重要意义。同时，分子生物学研究认为MtCK过表达可以使细胞在某种程度上获得一定的生长优势以抵抗调亡。

【关键词】肿瘤；线粒体肌酸激酶；临床诊断

线粒体肌酸激酶（Mitochondrial creatine kinase，MtCK），与胞浆型的脑型肌酸激酶（Brain type creatine kinase，CKBB）、肌型肌酸激酶（Muscle creatine kinase，CK-MM）、杂合型肌酸激酶（Muscle and brain creatine kinase，CK-MB）共同组成了肌酸激酶同工酶家族。MtCK、CK-MM、肌酸（creatine，Cr）及磷酸肌酸（Phosphocreatine，PCr）在机体内共同组成了对细胞和组织的能量代谢起关键的作用的细胞内能量缓冲及转移系统，即肌酸激酶/磷酸肌酸循环（CK/PCr循环）。MtCK存在于细胞内线粒体内膜和外膜间隙，在线粒体崩解破坏时，线粒体的小碎片入血，使MtCK呈低聚状态，约占总活性的20%。MtCK在参与能量代谢及肌肉收缩[1]同时，还参与催化三磷酸腺苷（Triphosadenine，ATP）和肌酸之间高能磷酸键的可逆装换，有利于ATP水平在时间和空间上进行缓冲与再生。

MtCK是两个相等的亚基组成的单体基础上形成二聚体和八聚体的形式，分子量86~340kD，其分子量虽然与胞浆来源的同工酶相等，但MtCK的一级结构、亚细胞定位、动力学性质均与胞质型的肌酸激酶同工酶不同。其主要生理作用是在有氧情况下，通过磷酸肌酸穿梭机制提供肌肉收缩的能量，在线粒体呼吸控制中起重要作用[2，3]。MtCK以两种组织特异的亚型存在，即MtCK的广泛型亚型（Ubiquitous MtCK，uMtCK）和肌节型亚型（Sarcomeric MtCk，sMtCk）。uMtCK分布于平滑肌、脑、肾等其他组织，sMtCK仅在横纹肌中表达。编码uMtCK的氨基酸基因序列和编码sMtCK的氨基酸基因序列82%~85%同源[4]。近年来，很多研究发现MtCK在肿瘤患者血清中高表达，并研究其相关分子生物学机制，推测其对癌症的临床诊断具有重要意义，现对其在肿瘤临床诊断及相关分子生物学机制研究进展综述如下。

1　MtCK在肿瘤组织中的表达

1979年Homburger发现在小细胞肺癌与前列腺癌患者血清MtCK高表达，之后人们发现在其他肿瘤患者血清中发现其高表达，推测MtCK的含量对癌症的临床诊断具有重要意义。根据MtCK的两种亚型的组织分布，推测肿瘤中出现的MtCK的亚型应多为uMtCK亚型。uMtCK在血清中被发现其表达的过程很有趣，胞浆中的肌酸激酶可以分为B型（brain，脑型）和M型（muscle，肌型），它们分别以CK-MM、CK-BB和CK-MB的形式存在，CK-MB是临床心肌梗塞的常用标志物，心肌细胞中是没有CK-BB表达的，但是心肌细胞富含CK-MM和CK-MB，临床检测常用免疫抑制法特异地抑制M型肌酸激酶活性，并将检测到的B型肌酸激酶活性乘以2即为CK-MB活性，临床发现部分患者血清中CK-MB活性异常升高，后来将CK同工酶应用蛋白电泳法检测，发现应用免疫抑制法检测的部分CK-MB异常升高患者的血清中含有uMtCK，uMtCK的CK活性在免疫抑制法中不会被抑制，则会被误以为是B型活性，导致CK-MB活性出现异常升高。更重要的发现是，大多数都患有恶性肿瘤患者的血清中uMtCK呈高表达，这说明uMtCK的高表达可能与肿瘤高度的能量需求有关[5]。国内外研究表明，恶性肿瘤病人中有uMtCK的过表达，比如肺癌、淋巴瘤、乳腺癌等各种恶性肿瘤和一部分肿瘤化疗患者[6，7]，在预后不好的病人中过表达尤其明显[8]。

1.1肺癌Lee YC et al[9]选择原发性肺癌患者、肺炎症性疾病患者及正常人血清共42例，检测MtCK在血清中的阳性率分别为56.8%、29.6%和0，原发性肺癌患者血清中MtCK的阳性率高于癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）的阳性率，对于手术切除术前MtCK阳性的患者，其切除术后患者血清中MtCK阴转，病理为原发性肺上皮细胞癌和临床分期为第III、IV期患者血清中MtCK的检出率分别为71.3% 和65.4%，提示MtCK和CEA的联合检测可用于辅助检测肺癌有无周围淋巴结转移及临床分期具有重要意义。成继民[10]等检测50例肺癌患者血清中Mtck表达，结果发现肺癌阳性率为58%，P<0.05，其中肺腺癌阳性率87.5%，鳞癌阳性率为47.6%，未分化癌阳性率30%，腺鳞癌阳性率100%，推测MtCK血清学检测可辅助肺癌的临床诊断。张淇哲[11]等检测MTCK在106例肺癌组织中的表达，结果发现各病理分型肺癌组织中均可以检测出MtCK阳性，且鳞癌细胞胞浆内MtCK阳性染色最为明显，揭示推测MtCK可能有助于肺癌及其分化程度的诊断。

1.2乳腺肿瘤Qian et al[12]对uMtCK在乳腺肿瘤组织中的表达进行了研究，结果表明uMtCK的表达与乳腺癌预后不良成正相关，并推测其可能作为乳腺肿瘤分子诊断标志物。在体内和体外的实验研究表明，uMtCK过度表达可以通过稳定线粒体跨膜电位，下调线粒体凋亡通路蛋白，抑制肿瘤细胞凋亡来促进乳腺肿瘤的生长。成继民[13]等检测45例乳腺肿瘤患者肿瘤组织中MtCK的表达，发现MtCK在各种乳腺肿瘤细胞中阳性表达率分别为：浸润性乳腺导管癌78.2%、乳腺腺瘤10.0%、癌旁组织2.9%，推测MtCK辅助乳腺癌的临床诊断具有重要意义。Cimino et al[14]通过对两组乳腺癌患者基因表达谱的研究推测uMtCK可作为一个独立的预后标志物。

1.3肝癌Georget et al[15]研究肝移植患者肝组织病理中CK及其同工酶uMtCK表达及腺苷酸激酶表达情况，结果发现原发性肝细胞肝癌患者肿瘤组织中有uMtCK表达，导致其CK表达水平显著增高。Fadhil et al[16]对107例肝脏疾病患者血清（其中肝癌患者29例，酒精性肝硬化患者26例，原发性胆汁性肝硬化患者33例和肝功能衰竭患者19例）和34例正常人血清MtCK同功酶进行测定，结果发现肝脏疾病组患者血清CK活性水平均升高，分别为76.9%、60%、51%和63. 2%。Yoko et al[17]检测147例原发性肝细胞癌合并肝硬化患者和92例活动性肝硬化患者血清中uMtCK表达，发现原发性肝细胞癌合并肝硬化患者的血清中MtCK表达水平显著高于活动性肝硬化患者MtCK表达水平（P <0.001），且原发性肝细胞癌合并肝硬化患者行射频消融根治性治疗后，患者血清中MtCK表达降至正常水平，且对于2厘米以下的小肝癌，患者血清中AFP及DCP检测阴性的同时，MtCK诊断肝细胞癌的准确率达到约60%，推测其可能成为肝癌早期诊断血清学分子标志物。

1.4结直肠腺癌钱琤[18]等建立了人uMtCk基因表达含量的荧光定量检测方法，并研究了30名结直肠腺癌病人肿瘤组织和癌旁组织uMtCk-mRNA的表达情况。结果发现结直肠腺癌病人肿瘤组织中uMtCk-mRNA的含量升高，推测uMtCk mRNA含量的检测有助于结直肠腺癌病人临床诊断。Koven et al[19]检测13例结肠癌患者血清，手术前有9例患者血清MtCK表达阳性，术后其表达变为阴性，21例结肠癌或胃癌转移的患者中有16例患者血清检测MtCK阳性，认为MtCK亦可作为胃肠道恶性肿瘤的血清学诊断标志物。Mercer et al[20]比较直、结肠肿瘤病人血清中MtCK和CEA表达情况，结果发现MtCK检测结、直肠肿瘤的敏感性高于CEA，56%vs.52%，P <0.05。顾鹏飞[21]等应用蛋白电泳法检测MtCK在行手术切除术的107例结直肠腺癌患者血清中的表达情况，同时检测患者血清中癌胚抗原CEA及糖抗原CA242表达情况，并检测非肿瘤患者血清中MtCK、CEA及CA242的表达情况，发现结直肠腺癌患者血清中MtCK、CEA及CA242的阳性率分别为59.8%、55.1%、63.5%，且MtCK检测结直肠肿瘤的敏感性和特异性分别为59.8%、96.2%。推测血清MtCK检测有助于结直肠腺癌的诊断，与CEA和CA242联合检测可辅助提高对结直肠腺癌诊断的特异性。

2　MtCK在肿瘤组织中过表达的机制

2.1 uMtCK与肿瘤细胞凋亡有研究认为uMtCK的高表达可能是由于肿瘤细胞的代谢适应表现[22]。uMtCK在肿瘤细胞中表达升高，使得肿瘤细胞可以在低氧和低糖的限制下仍然保持较快的生长速度，同时亦有助于维持一个较高的能量利用状态，用以抵抗缺氧等压力环境以及保护细胞免于调亡。uMtCK在肿瘤细胞中的高表达状态是否仅是肿瘤细胞对能量需求的适应性反应呢？这种上调表达是否有促进肿瘤细胞生存和发展的意义呢？有研究指出，如果uMtCK能够保护肿瘤细胞免于调亡，便能解释为何过表达uMtCK的肿瘤往往侵袭性很强并且预后很差，因为对调亡的抵抗一直是肿瘤细胞对于化疗和放疗不敏感的首要原因[23]。研究者通过转基因在小鼠肝脏中表达uMtCK后，再补充肌酸可以保护肝脏免受到缺血、缺氧和内毒素的损害[24，25]。过表达uMtCK的肝脏中肿瘤坏死因子引起的调亡与坏死明显减少[26]。同时，研究者们发现在海马区的脑切片中uMtCK表达升高，在添加uMtCK的底物肌酸后，ATP水平和膜电位升高，这些可以有效保护海马区脑细胞受到缺氧危害[27，28]。以上的研究支持过表达uMtCK可以使肿瘤细胞在某种程度上获得一定的生长优势以抵抗调亡。

2.2 uMtCK与线粒体凋亡途径国内外许多研究表明，恶性肿瘤的形成是细胞增殖和细胞凋亡失衡的结果，细胞凋亡信号途径的缺陷是恶性肿瘤中普遍存在的现象，肿瘤细胞凋亡的抑制延长肿瘤细胞生存时间的同时促进了肿瘤的发生发展和转移，为肿瘤细胞的生长提供了条件。细胞凋亡是一种基因调控的细胞主动死亡过程，是多基因严格调控的过程，因此也被称为程序性细胞死亡（Programmed cell death）[29,30]。细胞凋亡的两条主要通路分别是死亡受体介导的凋亡途径（Death receptor-mediated pathway）和线粒体凋亡途径或内在途径（Mitochondrial pathway），最终引发半胱氨酸蛋白酶（caspase）引发级联反应，从而导致细胞凋亡发生[31,32]。uMtCK在细胞中的正常定位是在线粒体内膜的外表面，与膜间隙蛋白如腺苷酸转运体（Adenosine transporter，ANT）、电压依赖性阴离子通道蛋白（Voltage dependent anion channel proteins，VDAC）等均存在相互作用，有研究认为可能参与了线粒体膜通透转运孔（Permeability transition pore，PTPC）的形成[33]。因而许多研究者认为uMtCK很可能是通过控制PTPC来参与

调控线粒体介导的调亡[34]。

虽然细胞凋亡的两条主要通路最终都要激活共同的凋亡效应物，即特异的caspase，但两条通路的上游事件(Up-stream activation)不同[35]。在脊椎动物细胞凋亡过程中，细胞色素C是在线粒体凋亡过程中起关键性作用的分子。细胞损伤后，细胞色素C从线粒体释放，并与细胞凋亡激活因子1（Apoptotic protease activating factor 1）结合，同时活化Caspase9前体，进而激活Caspase3，引发Caspase级联反应，从而诱发细胞凋亡[36]。uMtCK属于线粒体膜间间隙蛋白。Waterhouse et al[37]和Ly et al[38]研究表明，细胞色素C从线粒体中释放依赖于线粒体膜通透性的增加和线粒体膜表面膜电位(ΔΨm)下降。Qian et al[12]研究表明，在稳定高表达uMtCK的乳腺癌细胞株MDA-MD-231中，检测到uMtCK可以稳定线粒体的ΔΨm，同时可以抑制细胞色素C和有活性的caspase9的表达量，提示过表达的uMtCK可以通过稳定ΔΨm，阻止细胞色素C释放进胞质，同时可以下调线粒体凋亡途径蛋白来抑制肿瘤细胞的凋亡（图1）。因此，推测uMtCK可能通过稳定线粒体的ΔΨm，下调线粒体凋亡途径蛋白来抑制肿瘤细胞凋亡，从而促进了肿瘤的发生发展和转移。

2.3 uMtCK的泛素化Sanghoon Kwon et al[39]研究表明，在人胚肾细胞293（Human embryonic kidney，HEK293）中，uMtCK是锚蛋白重复序列-细胞因子信号抑制物盒蛋白家族9（Ankyrin repeat and SOCS box-containing 9，ASB9）新的靶位，并且ASB9可以招募泛素连接酶E3而使uMtCK泛素化并使其降解，这个泛素化作用依赖于ASB9上的细胞因子信号抑制物盒蛋白，在恶性肿瘤患者的血清中检测到高表达的uMtCK其中一个原因可能就是ASB9的细胞因子信号抑制物盒蛋白区域发生突变，从而失去了泛素化uMtCK的能力而使其不能降解。关于uMtCK与其泛素化关系的研究报道不多，仍需大量研究证实。

2.4其他原因导致MtCK在肿瘤中过量表达的其他原因可能是由于：肿瘤细胞增殖、代谢速度加快，肿瘤组织增生迅速，迫使其需要机体供能增加，导致肿瘤细胞的MtCK的基因表达升高，肿瘤细胞内此酶的含量增加；肿瘤细胞生长、增殖过快，肿瘤细胞增生和坏死加剧，MtCK漏入血液循环，导致患者血清中的MtCK表达活性升高；肿瘤患者接受化疗同时，化疗药物对肿瘤细胞的破坏导致MtCK漏入血液中，血清中的MtCK活性升高。支持这一假设的依据是某些Cr类似物样的抑制剂具有强烈的抑制肿瘤生长的作用[40]；其他核蛋白对uMtCK启动子的调控。目前国外已有较多研究者将重点聚焦到基因和蛋白质及MtCK的特定结构等多个层次来探讨病人血清中MtCK的形成机制[41,42]。

3　小结与展望

总之，国内外多项研究发现MtCK在多种恶性肿瘤患者血清中呈高表达，尤其对于某些早期肿瘤患者血清中呈高表达，并发现了MtCK与某些肿瘤病理分级、分期相关性。推测MtCK对于辅助肿瘤早期诊断、判断肿瘤患者的预后、为临床医生选择治疗方案、观察治疗效果提供帮助具有极高的临床价值。同时，相关分子生物学研究MtCK与肿瘤发生发展的关系，推测过表达uMtCK可以使肿瘤细胞在某种程度上获得一定的生长优势以抵抗调亡，亦可能通过稳定线粒体的ΔΨm，下调线粒体凋亡途径蛋白来抑制肿瘤细胞凋亡，从而促进了肿瘤的发生发展和转移。但MtCK在肿瘤组织中过表达的机制仍不明确，因此MtCK与肿瘤的相关性及在肿瘤治疗中的意义值得进一步研究。

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（收稿：2015-02-02）

（本文编辑：张骏飞）

Serum mitochondrial creatine kinase levels in the diagnosis of patients with malignant tumor

Zhang Ningning，Lu Wei.

Liver Medical Institute，Second People’s Hospital，Tianjin 300192，China

【Abstract】Mitochondrial creatine kinase（MtCK）located in the space between inner membrance and outer membrance of intracellular mitochondria. Creatine kinase is a member of the creatine kinase isozyme. The mainly physiological function of MtCK is to provide the energy for muscle contraction through the creatine phosphate shuttle mechanism under aerobic condition，which plays an important role in mitochondrial respiratory control. Recently，over expression of ubiquitous MtCK（uMtCK）is found in malignant tumors with especially poor prognosis. The molecular biology mechanism of the over expression in malignant tumors is well studied and the scholars find that uMtCK might be useful in the diagnosis of malignant tumors. Meanwhile，molecular biology studies shows that over expression of uMtCK promotes malignant tumors growth though resisting apoptosis. We reviewed the role and molecular biologic mechanism of mitochondrial creatine kinase in the diagnosis of malignant tumor.

【Key words】Neoplasma；Mitochondrial creatine kinase；Clinical diagnosis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.033

通讯作者：陆伟，E-mail: mail4luwei@163.com

*基金项目：天津市卫生局科技基金面上项目（编号：2013KY01） ?
作者单位：300192天津市第二人民医院天津市肝病医学研究所
第一作者：张宁宁，女，33岁，博士研究生，主治医师。主要从事肝肿瘤诊疗的基础与临床研究。E-mail: mail4ningning@gmail.com