原发性胆汁性肝硬化药物治疗进展

李萍英综述，陆伦根审校

作者单位：810007西宁市青海省人民医院消化科（李萍英）；上海交通大学附属第一人民医院消化科（陆伦根）

原发性胆汁性肝硬化药物治疗进展

李萍英综述，陆伦根审校

作者单位：810007西宁市青海省人民医院消化科（李萍英）；上海交通大学附属第一人民医院消化科（陆伦根）

第一作者：李萍英,女,34岁，主治医师。从事消化科临床工作。E-mail:13897212328@163.com

【摘要】治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的药物主要包括加速胆汁排泄、免疫调节、抗纤维化以及对症治疗等。熊去氧胆酸是目前唯一被批准治疗PBC的药物，对大多数患者有较好的疗效，但仍有部分患者不应答。另外，贝特类、6-乙基鹅去氧胆酸、布地奈德等用于PBC的治疗也显示有很好的前景，这些研究结果为PBC的治疗提供了新选择。

【关键词】原发性胆汁性肝硬化；药物治疗；进展

原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）是一种慢性进行性自身免疫性肝病，女性发病率较高，以肝内胆汁淤积为特征，血清抗线粒体抗体阳性，常并发其他自身免疫性疾病，肝脏病理表现为肝内胆管进行性破坏，伴汇管区炎症和纤维化，发生门脉高压症，最终导致肝硬化。迄今为止该病病因及发病机制仍不清楚[1]。治疗PBC的药物主要包括加速胆汁排泄、免疫调节、抗纤维化以及对症治疗等。本文就PBC药物治疗进展进行综述。

1　治疗胆汁淤积类药物

1.1熊去氧胆酸熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）是迄今唯一被美国FDA批准用于治疗PBC的药物，为目前公认对PBC具有确实疗效的首选治疗药物。研究表明，UDCA能提高循环胆汁酸亲水性指数，刺激肝细胞和管道细胞的分泌功能，保护肝细胞，加速胆汁酸排泄，并表现出广泛的免疫调节和抗炎效果[2，3]。UDCA能显著改善PBC患者的症状，如降低血清胆红素，延缓组织学病变进程，改善腹水、水肿症状，延缓患者的生命[4]，早期应用对延缓肝硬化的发生效果更加显著[5]。UDCA的推荐剂量为13～15mg·kg-1·d-1，在肝、肾损害时不需调整剂量，长期乃至终身应用。部分患者对UDCA不应答。关于对UDCA的应答，欧洲肝病学会关于PBC治疗指南给出了两种标准即巴黎标准（UDCA治疗1年后胆红素≤1mg/d，ALP≤3 ULN，AST≤2 ULN）和巴塞罗那标准（UDCA治疗1年后ALP下降40%或降至正常）。当PBC患者应用UDCA治疗1年后未达到上述两种标准之一者，可认为“对UDCA不完全应答”。研究表明，对UDCA生化学应答较好的PBC患者的生存率与健康对照组相似，而对UDCA治疗无应答的患者生存率明显低于健康对照组，且UDCA对早期患者疗效好，20%～30%无症状PBC患者服用UDCA后生化指标可恢复正常，但仍有约30%～40%患者存在对UDCA不应答，即在UDCA治疗后肝硬化的程度仍在进展[6]。

1.2 6α-乙基鹅去氧胆酸6α-乙基鹅去氧胆酸（Obeticholic acid，OCA）是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物。OCA通过激活法尼酯衍生物X受体，从而促进胆汁分泌。研究显示，OCA可促进胆汁分泌，并具有抗纤维化的作用，可以用于治疗胆汁淤积性肝病包括PBC及肝脏相关的代谢紊乱如非酒精性脂肪性肝炎等。Fiorucci et al[7]在胆汁淤积、肝纤维化以及食源性动脉粥样硬化的研究中发现，6α-乙基鹅去氧胆酸能引起碱性磷酸酶水平降低，但是足够的数据表明此药可加剧瘙痒。OCA是近十年来研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，研究显示它是治疗PBC确实有效的单药。尽管UDCA是被批准的治疗PBC的唯一药物，但是患者的个体差异也会出现对UDCA不应答，OCA的诞生可能为PBC的治疗开启另一选择[8]。

1.3他汀类他汀类作为一种HMG-CoA还原酶抑制剂，可以促进胆汁酸代谢、解毒和转运，从而改善胆汁淤积。在临床研究中，Cash et al通过对21例PBC患者应用辛伐他汀12个月后，结果表明辛伐他汀能安全有效地降低血清总胆固醇水平，辛伐他汀在血管内皮功能和抗氧化方面具有有利的效果[9]。Stojakovic研究发现，在15例对UDCA治疗不完全应答的早期PBC患者分别加用阿托伐他汀10mg/d、20mg/d和40mg/d各4周，血清碱性磷酸酶在阿托伐他汀20mg和40mg之间有所升高，但是亮氨酸氨基肽酶和γ-谷氨酰转移酶无变化。血清转氨酶、胆红素、IgM等水平与基线值相比无显著差异，提示阿托伐他汀可能不能改善PBC患者的胆汁淤积，但是能有效降低血清胆固醇水平[10]。目前，还没有其他他汀类药物应用于PBC患者的临床报道，且他汀类降脂药在肝毒性及横纹肌溶解等方面有不良反应的报道，使其用于PBC长期治疗的安全性还有待验证。

1.4舒林酸舒林酸是一种非甾体消炎药，有报道称舒林酸可以增加大鼠的胆汁流量。一项初步研究观察了23例对UDCA不完全应答的PBC患者，其中11例患者在口服UDCA的同时加用舒林酸（100～300mg/d），另外12例患者单用UDCA治疗，12个月后，加用舒林酸治疗者可观察到肝脏生化指标和免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平等显著改善，其中5例患者肝脏组织学检查也有轻微改善，而单用UCDA治疗的患者生化指标无进一步的改善[11]。

2　免疫调节类药物

2.1糖皮质激素糖皮质激素是临床上第1个被应用于治疗PBC的免疫抑制剂，以往认为糖皮质激素具有引起骨质疏松等副作用，限制了其长期应用。在对早期PBC患者进行UCDA单独治疗以及进行UCDA联合强的松龙治疗9个月的结果表明联合治疗比UCDA单独治疗在改善肝功能指标方面并无明显的优势，但是在改善肝组织学方面具有积极的影响。虽然在治疗中小剂量、短期服用，但是强的松龙在某些病人身上表现出副作用限制了其长期应用[12]。

2.2布地奈德布地奈德是第二代具有局部高效抗炎效应的肾上腺糖皮质激素，约90%经肝脏代谢，全身血清低水平，大大减少甚至避免了全身不良反应。在早期PBC患者，布地奈德和UDCA联合治疗已表明在改善生化和组织学上优于单用UDCA者。在早期一项为期3年的多中心开放随机对照研究表明，在77例对UDCA不应答的Ⅰ～Ⅲ期PBC患者，与单用UDCA治疗相比，UDCA联合布地奈德（6mg/d）治疗更能有效改善患者的生化指标、肝纤维化以及稳定肝脏组织学进展，但作者还是建议对UDCA联合布地奈德治疗的安全性和有效性仍需长期观察[5]。Rabahi的一项研究联合布地奈德联合（6mg/d）、霉酚酸酯（1.5g/d）和UDCA三重治疗方案治疗不应答PBC患者，结果在15例患者中6例生化学指标降至正常，7例部分应答，组织学炎症活动度和纤维化程度较治疗前显著改善，副作用很小或没有[13]。Angulo报道[14]，22例对UDCA治疗差的PBC患者在加用布地奈德治疗1年后，尽管有一过性的血清总胆红素水平下降，但反映疾病预后的Mayo风险评分却显著增高，同时与患者腰椎骨质疏松程度的显著加重相关，在个别患者中观察到布地奈德引起的高血糖[15]。虽然有上述令人鼓舞的研究结果，但是负面的报道也令我们需全面客观地对待激素类药物。因此，UDCA联合布地奈德仍需长期随访资料以明确其安全性以及是否能降低病死率和肝移植率。

2.3甲氨蝶呤小剂量甲氨蝶呤作为一种免疫调节剂，具有抑制淋巴细胞增生、组织巨噬细胞活化、抑制中性粒细胞产生粒细胞趋化因子和单核细胞趋化因子、抑制IL-6活性等作用。Kaplan et al在对91例对UDCA治疗不应答患者联合用秋水仙碱和甲氨蝶呤后，从开始使用甲氨蝶呤至观察结束，发现血清ALP水平、肝纤维化和炎症指数显著降低，肝脏生化和组织学得到明显改善[16]。Giljaca对370例患者的随机试验表明，与安慰剂相比，尽管甲氨蝶呤能缓解PBC患者的瘙痒症状、降低血清碱性磷酸酶和免疫球蛋白IgM水平，但是并不能提高PBC患者的生存率[17]。鉴于其潜在的不良反应和不确切的疗效，目前尚不推荐常规使用该药治疗PBC患者。

2.4环孢素A环孢素A是一种强有力的免疫抑制剂，能预防移植后的免疫排斥反应和骨髓移植后的移植物抗宿主反应。从理论上来说，环孢素A可应用于治疗PBC患者。在一项对349例PBC患者进行的6年随机试验，环孢素A治疗组（3mg·kg-1·d-1）和安慰组比较，多元分析表明从开始治疗至死亡或进行肝移植过程中，药物治疗组生存时间得到显著延长，而且肝相关病死率显著降低，但是单因素分析两组在生存率上无显著性差异，药物治疗组肝脏生化指标恶化相对较慢，但是在治疗期间必须密切监测肾功能和

血压[18]。

2.5硫唑嘌呤免疫抑制剂硫唑嘌呤能抑制迟发型超敏反应和细胞毒作用，已证实对预防移植免疫排斥和治疗自身免疫性肝炎有效。虽然硫唑嘌呤已用于PBC的治疗，但对其疗效目前仍存在争议。徐克成报道在248例PBC患者中，127例接受硫唑嘌呤，121例接受安慰剂，两组生存期并未见明显差异，但Cox多元回归分析发现治疗组中胆红素升高者比例高于安慰剂组，而胆红素升高者的预后较差。纠正此项偏差后，发现在治疗20个月后硫唑嘌呤可明显延长患者的生存时间[19]。Gong在对293例患者临床随机试验研究发现，在PBC治疗中应用硫唑嘌呤并不能显著降低病死率，同时提示在临床研究中注意应用硫唑嘌呤的负面危险[20]。

2.6其他临床上还有一些不常用的药物，如苯丁酸氮芥和麦考酚吗乙酯等。总之，这些免疫抑制药对PBC疗效甚微或无效，长期应用有许多不良反应，不推荐作为PBC的标准治疗药物。

3　肝纤维化治疗药物

秋水仙碱、马洛替酯和水飞蓟素等均曾用于治疗PBC。秋水仙碱能抑制胶原蛋白的产生，具有抗肝纤维化功能，认为它可能延缓疾病进展[21]。UDCA联合秋水仙碱能使60%患者得到持续性临床缓解[22]。马洛替酯能显著改善肝脏生化指标，但是在组织学、疾病进展和病死率方面均无改善。临床和基础研究显示，水飞蓟素可发挥多种作用机制保护肝细胞，但对PBC患者肝纤维化的作用不明显[23]。

4　对症治疗药物

4.1止痒消胆胺、利福平和阿片拮抗剂是临床常用控制瘙痒的有效药物。消胆胺是治疗瘙痒最有效的药物之一。长期使用消胆胺可引起维生素D和钙吸收不良，应加以额外补充。利福平能有效缓解PBC患者的瘙痒症，但是治疗期间必须检测可能的肝损害[24]。临床研究显示，注射阿片受体拮抗剂纳络酮和口服阿片受体拮抗剂纳美芬均可缓解肝病患者的瘙痒症[25，26]。其他药物如反应停、苯巴比妥等在一定程度上也有止痒作用。

4.2治疗骨质疏松二磷酸盐，如阿仑膦酸钠和依替膦酸钠常用于骨质疏松症的治疗。应用阿仑膦酸钠治疗1年能显著提高PBC患者的骨密度值，并且副作用很小[27]。狄诺塞麦是抗IgG2单克隆抗体，能直接对抗RANKL，迄今还没有用于PBC的治疗。狄诺塞麦有可能是防治PBC患者骨质疏松症中替代二磷酸盐的很有吸引力的一种替代方法[28]。

4.3贝特类贝特类是传统降血脂药物之一，主要包括非诺贝特和苯扎贝特。因PBC患者常伴有脂代谢异常，近年来有学者开始关注降脂药在PBC治疗中的作用。贝特类降脂药是一类人工合成的过氧化物酶增殖体激活受体（Peroxisome proliferator-activeated receptor，PPAR）α的配体，能有效地降低血脂。同时，因贝特类药物还可通过激活PPARα增加MDR-3表达、诱导MDR-3糖蛋白表达，使磷脂分泌到胆汁并与疏水胆汁酸结合形成胶团而对胆管上皮细胞起保护作用，从而可减轻PBC患者的胆管炎症。Hazzan对8例经UDCA治疗后不应答的PBC患者加用苯扎贝特400mg/d治疗，随访4～12个月，其中6例患者ALP恢复正常[29]。Levy对20例患者进行队列研究，经过非诺贝特160 mg/d联合UDCA治疗48周后，ALP、AST和IgM均显著下降，而胆红素和白蛋白治疗前后差异无统计学意义[30]。上述研究表明贝特类药联合UDCA有望成为治疗UDCA不应答PBC患者新的有效治疗方案。

4.4脂溶性维生素的补充晚期PBC患者脂溶性维生素吸收不良，可引起维生素A、维生素D、维生素E、维生素K等缺乏，应根据病情和实验室检查结果,及时补充上述脂溶性维生素[31]。

4.5抗疲劳药物PBC患者通常会出现疲劳症状，确切原因目前尚不清楚。患者在服用UDCA的同时，联合莫达非尼100～200mg/d，清晨口服，疲劳症状能得到明显的改善，但有部分患者出现睡眠困难[32]。

5　其他

有研究报道人B逆转录病毒、肺炎衣原体等感染可能与PBC的发病有关。一项小样本对照研究结果表明，在对UDCA治疗不应答的PBC患者，给予拉米夫定和齐多夫定联合治疗6个月，可显著改善血ALP、ALT和AST等生化指标以及乏力、瘙痒等临床症状[33]。在许多慢性肝病的实验模型中研究显示，阻断血管紧张素Ⅱ的合成可减轻肝纤维化。在一项研究中，20例对UDCA治疗不应答的PBC患者加用血管紧张素转换酶抑制药莫西普利治疗，仅有14例患者完成了1年的疗程，患者ALP、ALT、AST和胆红素水平及Mayo积分均无显著变化，不良反应包括有口渴和头晕等，表明应用莫西普利亦无显著疗效[34]。

6　展望

尽管治疗PBC的药物众多，但是UDCA依然为目前治疗PBC的唯一公认药物，早期应用可望改善患者的远期预后。由于PBC病因及发病机制复杂，对于UCDA治疗不应答者，仍需对其它药物的安全性和疗效进行进一步的临床证实，开拓其它新型治疗药物，探索不同药物联合治疗方案，为PBC患者寻求新的治疗方法。

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（收稿；2014-10-30）

（本文编辑：张骏飞）

·综述·

Advances in pharmacotherapy of patients with primary biliary cirrhosis

Li Pingying，Lu Lungen. Department of Gas－

troenterology，Province People’s Hospital，Xining 810007，Qinghai Province，China

【Abstract】Primary biliary cirrhosis（PBC）is one of the autoimmune liver diseases. Ursodeoxycholic acid（UDCA）is the only therapeutic drug approved by FDA. Most patients have a good response to UDCA. Many research on treatment of PBC for the use of fibrates，6- ethyl chenodeoxycholic acid，and budesonide，shows promising results.

【Key words】Primary biliary cirrhosis；Ursodeoxycholic acid；Budesonide

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.032

通讯作者：陆伦根，E-mail:Lungenlu1965@163.com