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新型含吡唑基双噁二唑啉衍生物的合成与表征

2015-03-20费婷虹周英雷陈森林刘方明

关键词:三乙胺淡黄色吡唑

费婷虹,周英雷,陈森林,刘方明

(杭州师范大学材料与化学化工学院,浙江 杭州310036)

吡唑是一类重要的五元含氮杂环化合物,也被称为1,2-二氮杂茂.自1883年Knott发现了具有退热、消炎、镇痛作用的安替比林之后,此类化合物在农药、医药领域得到了迅速的发展.吡唑类衍生物具有除草、止痛、杀菌、抗癌、消炎等多种不同的生物活性[1-13],且高效、低毒,已成为新农药和医药创制的热点课题之一.另外五元杂环噁二唑环不仅结构稳定,而且具有较好的生理活性.基于药物设计中的活性叠加原理,本文将1,2,4-噁二唑环引入到吡唑环中,设计并合成了一系列新型含吡唑基双噁二唑啉衍生物(合成路线如图1所示),期望能够得到更高生理活性的先导化合物.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ZF-20DI型暗箱式紫外分析仪;北京泰克X-5显微熔点仪;Bruker-TEN SOR 27红外光谱仪(KBr);Bruker 400型核磁共振仪(TMS为内标,CDCl3为溶剂);DSQ 型质谱仪.薄层板用青岛海洋化工厂生产的硅胶GF254,填料用青岛海洋化工厂生产的柱层析用100~200mesh硅胶.三乙胺经干燥重蒸处理,实验所用的其他试剂均为分析纯或化学纯.α-氯代-4-取代苯甲醛肟4a~4d 按照文献[14]的方法合成.

1.2 化合物的合成

1.2.1 1,4-二(1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑-5-基)氧基苯的合成

在100mL圆底烧瓶中,依次加入5mmol对苯二酚、11mmol KOH(碾成粉末状)及20mL 乙醇,在50 ℃下进行超声溶解.待固体完全溶解后继续超声20 min,然后用旋转蒸发仪旋去溶剂,再用10 mL DMSO溶解.将溶有10mmol 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲醛的16mL DMSO 溶液慢慢滴入反应瓶中,继续反应2h,TLC检测跟踪.待原料反应完全后,冷却到室温,在搅拌下将反应液倒入200mL冰水中,出现土黄色絮状沉淀,抽滤,烘干,用乙醇重结晶,得到产物1.

图1 目标化合物的合成路线Fig.1 Synthetic route of target compound

1.2.2 双亚胺的合成

取5mmol 1,4-二(1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑-5-基)氧基苯加入到60mL无水乙醇中,加热溶解,再加入4-取代-苯胺2a~2d,滴加几滴冰醋酸.加热回流,TLC 检测跟踪,待原料反应完全后,将反应液冷却到室温,在搅拌下将反应液倒入500mL冰水中,出现暗黑褐色絮状沉淀,抽滤,水洗,干燥,得到产物3a~3d.

3a(R1=H):浅黄色粉末,产率90%;mp:214~215 ℃;MS(ESI)m/z(%):629[M+H]+.

3b(R1=CH3):黑褐色粉末,产率92%;mp:228~229 ℃;MS(ESI)m/z(%):656[M+H]+.

3c(R1=OCH3):黑褐色粉末,产率95%;mp:224~227 ℃;MS(ESI)m/z(%):689[M+H]+.

3d(R1=Cl):黑褐色粉末,产率86%;mp:218~219 ℃,MS(ESI)m/z(%):696[M+H]+.

1.2.3 双[1-苯基-3-甲基-4-(3,4-二芳基-1,2,4-噁二唑-5-基)]-5,5'-对苯氧基吡唑的合成

取1mmol双亚胺3a~3d和2.5mmol 4-取代-氯代苯甲醛肟4a~4d溶于30mL二氯甲烷中,室温搅拌下缓慢滴加2mL干燥三乙胺和10mL二氯甲烷的混合溶液,TLC 检测跟踪,待反应结束后用旋转蒸发仪旋去二氯甲烷,加入乙酸乙酯溶解,滤去铵盐,柱层析分离得到目标产物5a~5p.

5a(C54H42N8O4):淡黄色固体,产率45%;mp:256~257 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.53~6.58(m,34H,Ph-H),6.37(s,2H,Oxadiazole-H),2.45(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 970,1 635,1 594,1 349,1 250,1 031,828,763cm-1;MS:m/z=867[M+H]+.

5b(C56H46N8O4):淡黄色固体,产率37%;mp:263~264 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.68~6.53(m,32H,Ph-H),6.33(s,2H,Oxadiazole-H),2.45(s,6H,CH3),2.34(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 969,1 634,1 594,1 351,1 249,1 030,830,761cm-1;MS:m/z=895[M+H]+.

5c(C56H46N8O6):淡黄色固体,产率50%;mp:271~272℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.55~6.55(m,32H,Ph-H),6.35(s,2H,Oxadiazole-H),3.85(s,6H,OCH3),2.45(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 969,1 630,1 595,1 348,1 249,1 035,832,767cm-1;MS:m/z=927[M+H]+.

5d(C54H40N8O4Cl2):淡黄色固体,产率33%;mp:268~269 ℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.86~6.60(m,32H,Ph-H),6.35(s,2H,Oxadiazole-H),2.48(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 971,1 636,1 600,1 352,1 252,1 031,827,760cm-1;MS:m/z=935[M+H]+.

5e(C56H46N8O4):淡黄色固体,产率46%;mp:263~264℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.61~6.50(m,32H,Ph-H),6.33(s,2H,Oxadiazole-H),2.51(s,6H,CH3),2.29(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 965,1 629,1 594,1 351,1 250,1 031,828,762cm-1;MS:m/z=895[M+H]+.

5f(C58H50N8O4):淡黄色固体,产率58%;mp:266~267℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.80~6.60(m,30H,Ph-H),6.41(s,2H,Oxadiazole-H),2.52(s,6H,CH3),2.31(s,12H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 967,1 630,1 593,1 347,1 254,1 032,826,759cm-1;MS:m/z=923[M+H]+.

5g(C58H50N8O6):淡黄色固体,产率52%;mp:273~274 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.70~6.55(m,30H,Ph-H),6.42(s,2H,Oxadiazole-H),3.83(s,6H,OCH3),2.51(s,6H,CH3),2.30(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 968,1 629,1 597,1 353,1 249,1 036,830,762 cm-1;MS:m/z=957[M+H]+.

5h(C56H44N8O4Cl2):淡黄色固体,产率40%;mp:269~270 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.62~6.50(m,30H,Ph-H),6.33(s,2H,Oxadiazole-H),2.51(s,6H,CH3),2.29(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 969,1 634,1 599,1 354,1 247,1 035,831,760cm-1;MS:m/z=963[M+H]+.

5i(C56H46N8O6):淡黄色固体,产率38%;mp:268~269℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.50~6.51(m,32H,Ph-H),6.35(s,2H,Oxadiazole-H),3.80(s,6H,OCH3),2.48(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 967,1 631,1 596,1 350,1 251,1 033,830,764cm-1;MS:m/z=927[M+H]+.

5j(C58H50N8O6):淡黄色固体,产率43%;mp:268~269 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ =7.88~6.65(m,30H,Ph-H),6.35(s,2H,Oxadiazole-H),3.79(s,6H,OCH3),2.48(s,6H,CH3),2.33(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 966,1 630,1 597,1 352,1 252,1 031,827,759 cm-1;MS:m/z=955[M+H]+.

5k(C58H50N8O8):淡黄色固体,产率52%;mp:270~271℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.90~6.70(m,30H,Ph-H),6.35(s,2H,Oxadiazole-H),3.82(s,12H,OCH3),2.48(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 968,1 630,1 596,1 350,1 255,1 030,829,761cm-1;MS:m/z=987[M+H]+.

5l(C56H44N8O6Cl2):淡黄色固体,产率45%;mp:268~269 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.80~6.63(m,30H,Ph-H),6.35(s,2H,Oxadiazole-H),3.81(s,6H,OCH3),2.48(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 965,1 628,1 594,1 348,1 257,1 036,832,767cm-1;MS:m/z=995[M+H]+.

5m(C54H40N8O4Cl2):淡黄色固体,产率34%;mp:266~267℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.68~6.53(m,32H,Ph-H),6.42(s,2H,Oxadiazole-H),2.51(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 971,1 634,1 599,1 354,1 248,1 036,833,768cm-1;MS:m/z=935[M+H]+.

5n(C56H44N8O4Cl2):淡黄色固体,产率46%;mp:270~271 ℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.65~6.57(m,30H,Ph-H),6.42(s,2H,Oxadiazole-H),2.51(s,6H,CH3),2.32(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 974,1 632,1 593,1 351,1 246,1 035,826,760cm-1;MS:m/z=963[M+H]+.

5o(C56H44N8O6Cl2):淡黄色固体,产率32%;mp:262~263 ℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.79~6.67(m,30H,Ph-H),6.42(s,2H,Oxadiazole-H),3.84(s,6H,OCH3),2.51(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 967,1 633,1 594,1 347,1 253,1 032,831,768cm-1;MS:m/z=993[M+H]+.

5p(C54H38N8O4Cl4):淡黄色固体,产率41%;mp:257~258 ℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.66~6.42(m,30H,Ph-H),6.42(s,2H,Oxadiazole-H),2.51(s,6H,CH3)ppm;IR(KBr):ν=2 973,1 635,1 593,1 357,1 255,1 030,825,761cm-1;MS:m/z=1 003[M+H]+.

2 结果与讨论

2.1 化合物的合成

首先以乙酰乙酸乙酯与苯肼为起始原料经过关环、氯化反应生成1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲醛,在超声下与对苯二酚反应制得1,4-二(1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑-5-基)氧基苯1,在冰醋酸存在下与对位取代的苯胺2a~2d回流生成双亚胺3a~3d,最后以二氯甲烷作溶剂,三乙胺为缚酸剂,与4-取代-氯代苯甲醛肟4a~4d反应制得16种新型含吡唑基双噁二唑啉衍生物5a~5p.

为了充分反应生成双吡唑醛,在反应过程中可以过量加入KOH.这可能与对苯二酚和KOH 反应不够充分而导致钾盐量不足有关.将生成的粗产物用乙醇重结晶即可得到较纯净的双醛.

在反应生成亚胺的过程中,当原料为对甲氧基苯胺和对甲基苯胺时,反应得到的产物较纯,TLC 检测跟踪只有一个新点产生,而苯胺和对氯苯胺即使延长反应时间仍然是两个新点.

最后一步反应中需加入过量的氯代肟和三乙胺,且三乙胺需慢慢滴加,因为氯代肟和三乙胺作用得到的偶极子容易发生自聚.而且反应选择以二氯甲烷为溶剂,采用常温搅拌的方法来合成目标化合物,此方法既方便又可控.

2.2 目标化合物的谱图表征

以化合物5i的红外光谱(图2)为例,在2 784~2 656cm-1范围内为此类化合物的CH3(C—H)的伸缩振动吸收峰,C=N 骨架伸缩振动出现在1 636~1 629cm-1范围内,在1 600~1 593cm-1范围内为C=C骨架伸缩振动吸收峰,在1 257~1 246cm-1范围内为C—O—C骨架伸缩振动吸收峰.

图2 化合物5i的红外光谱图Fig.2 IR spectrum of compound 5i

在对最终产物的质谱研究中发现,各化合物都有明显的准分子离子峰出现,说明此类化合物的结构较稳定.图3给出了化合物5c的质谱图.

图3 化合物5c的质谱图Fig.3 MS of compound 5c

在最终产物的1H NMR 谱图中,δ:7.90~6.42ppm 范围内出现的多重峰为苯环上的氢质子,此处的峰较密集.δ:6.42~6.33ppm 范围内出现的单峰为噁二唑上的氢质子.δ:3.85~3.79ppm 范围内出现的单峰为甲氧基上的氢质子.由于受到吡唑环上氮原子的影响,吡唑环上甲基的氢质子比苯环上甲基的氢质子出现在相对低场,范围在2.52~2.45ppm.苯环上甲基的氢质子出现在2.34~2.29ppm.图4给出了化合物5i的核磁氢谱.

图4 化合物5i的核磁氢谱Fig.4 1 H NMR spectrum of compound 5i

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