晚期非小细胞肺癌 EGFR敏感突变型患者酪氨酸激酶抑制药的疗效和安全性

曹京旭，李　韧，俞立权，苏　丹，徐　阳，布　洁

100039　北京，武警总医院肿瘤一科

晚期非小细胞肺癌 EGFR敏感突变型患者酪氨酸激酶抑制药的疗效和安全性

曹京旭，李韧，俞立权，苏丹，徐阳，布洁

100039北京，武警总医院肿瘤一科

【摘要】目的观察晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变型患者酪氨酸激酶抑制药(EGFR-tyrosine-kinase inhibitor，EGFR- TKI)的疗效和安全性。方法32例EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者一线化疗后给予EGFR- TKI维持治疗。观察近期疗效、无进展生存期(progression-free-survival, PFS)、总生存期(overall survival, OS)及不良反应。结果全组CR 3例，PR 7例，SD 18例，PD 4例。有效率 RR 31.3%，疾病控制率DCR 87.5 %；中位PFS 14.9个月(95% CI：11.93 ~17.87个月)；中位OS 25.1个月(95% CI：20.8~29.3个月)。全组无重度不良反应发生，治疗耐受良好。皮疹发生率37.5%，腹泻发生率15.6%。结论晚期非小细胞肺癌 EGFR敏感突变型患者EGFR- TKI维持治疗安全有效。

【关键词】非小细胞肺癌; 酪氨酸激酶抑制药; 维持治疗

【中国图书分类号】R734.2

EGFR-TKI maintenance therapy for advanced non-small-cell lung cancer with positive EGFR mutation

CAO Jingxu, LI Ren, YU Liquan, SU Dan, XU Yang, and BU Jie. Department of Oncology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of EGFR-tyrosine-kinase inhibitor(EGFR-TKI)as maintenance therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) and positive EGFR mutation. MethodsThirty-two patients who suffered from advanced NSCLC with EGFR mutation-positive were given EGFR-TKIS (Gefitinib, Taceva or Icotinib) as maintenance therapy following first-line chemotherapy and no disease progression. Clinical efficacy, progression-free survival (PFS), overall survival (OS) and adverse events were analyzed. ResultsComplete remission(CR), partial remission(PR), stable disease(SD) and progressing disease(PD)were observed in 3, 7, 18 and 4 cases, respectively. Response rate (RR) was 31.3% and disease control rate (DCR) was 87.5% in the group. Median PFS was 14.9 months(95%CI：11.93~17.87) and mOS was 25.1 months (95%CI：20.8~29.3). The most common adverse events were rash (37.5%) and diarrhea (15.6%). ConclusionsEGFR-TKIs as maintenance therapy in the patients with advanced NSCLC and EGFR mutation-positive is effective and safe.

【Key words】non-small-cell lung cancer; EGFR-tyrosine-kinase inhibitor; maintenance therapy

原发性肺癌是世界居首的高发恶性肿瘤，死亡率极高[1,2]，尤其是原发性肺癌中约80%为非小细胞肺癌，且明确诊断时多已为中晚期。作为目前标准一线治疗方案的含铂两药化疗可使部分患者获得8～11个月的中位存活期[3,4]，但其后病情快速恶化，如体力状态下降、症状加重、治疗依从性降低等，以至能够接受二线治疗者仅为30%～50%[5,6]。因此，为了延缓病情进展，一线治疗获益后随即采用低毒有效的药物维持治疗已成为目前肺癌研究的热点问题之一。有研究证实，化疗或靶向药物维持治疗均可使晚期肺癌患者临床获益[7-10]。为此，本研究对我院收治的晚期非小细胞肺癌EGFR突变型患者32例，一线化疗获益后即给予口服表皮生长因子酪氨酸激酶抑制药(EGFR- TKI )维持治疗，以观察其疗效和安全性。

1对象与方法

1.1对象选择我科2009-01至2014-07收治晚期非小细胞肺癌EGFR基因敏感突变型患者32例。入选标准：(1)ECOG评分0~1分；(2)预期生存>3个月；(3)EGFR基因敏感突变且既往未接受过TKI治疗；(4)基线检查无严重骨髓心肝肾等重要脏器障碍；(5)所有病例均至少有一个可评价病灶。男15例，女17例；年龄30～80岁，中位年龄53.3岁。全组均经纤维支气管镜或肺穿刺获取病理学诊断，其中中、低分化腺癌31例，支气管肺泡癌1例。临床分期Ⅲb期2例，Ⅳ期30例；远处转移部位为肝、骨、脑及肾上腺。除1例高龄患者采用2周期单药培美曲塞化疗外，余均为含铂两药化疗4周期，其中培美曲塞联合铂类26例，紫衫联合铂类4例，健择联合铂类1例。脑转移患者化疗同期给予脑转移灶伽玛刀治疗，总DT 30~35 Gy，分次剂量4~5 Gy，5 次/周。

1.2方法

1.2.1EGFR检测切取 8 μm组织标本切片8~12张。由广州益善公司完成EGFR基因检测。检测方法为 xTAG-液相芯片技术。检测结果E19缺失突变 13例，E21点突变17例，E19、E21双突变1例，E18、E20双突变1例。

1.2.2维持治疗一线化疗结束后，根据RECIST1.0标准评价疗效为有效者(CR、PR或SD)随即开始口服TKI靶向药物的维持治疗。吉非替尼8例，厄洛替尼11例，艾克替尼13例，均按标准剂量服用至疾病进展或死亡或发生不可耐受的不良反应。

1.3观察指标

1.3.1近期疗效评价参照RECEST1.0 实体瘤疗效评价标准评估疗效，分为完全缓解(complete remission, CR)，部分缓解(partial remission, PR)，稳定(stable disease, SD)，进展(progress disease, PD)。总有效率(RR)为 CR+PR；疾病控制率(DCR)为CR+PR+SD。

1.3.2远期评价指标无进展生存时间(progression-free survival, PFS)，定义为维持治疗开始至疾病进展时间。总生存时间(overall survival, OS)，定义为维持治疗开始至任何原因死亡或至随访截止时间。

1.3.3不良反应按照美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准(NCI-CTCAE)3.0版分为1~5级。

1.4随访全组随访截止日期为2014-12-31。随访时间5～55个月，中位随访期21个月；随访期内定期复查胸部增强CT、腹部超声、脑核磁、骨扫描等影像学检查及肿瘤标记物、血生化、血常规等实验室检查。

1.5统计学处理生存分析采用SPSS 18.0 统计软件处理。利用Kaplan-Meier法计算中位PFS及中位OS。

2结果

2.1疗效(1)近期疗效：全组CR 3例，PR 7 例，SD 18例，PD 4例。全组 RR 31.3%，DCR 87.5 %。(2)远期疗效：全组中位PFS 14.9个月(95%CI：11.93～17.87个月)，中位OS 25.1个月(95%CI：20.82～9.3个月)。

2.2不良反应皮疹12例(37.5%)，其中3度皮疹3例(9.4%)。腹泻5例(15.6%)，3度腹泻1 例(3.1%)。经对症治疗均缓解。全组无一例因不良反应中断治疗。

3讨论

1979年，Goldie等[11]首次提出维持治疗的概念，认为早期使用非交叉耐药的药物可以在肿瘤细胞产生耐药之前将其杀灭，以期获得更好的疗效。其后肺癌的维持治疗定义为晚期非小细胞肺癌一线化疗获得肿瘤临床缓解后，继续给予药物治疗直至疾病进展或发生不可耐受的毒副反应。其临床意义在于最大限度延长患者的PFS，进而延长总生存时间，同时进一步缓解临床症状，降低肿瘤复发，改善患者的生活质量。至今多项临床研究证实无论采用化疗药物还是靶向药物维持治疗，均可延长晚期非小细胞肺癌患者的PFS，提高患者的生活质量，抑或改善OS[12-14]。

众所周知，化疗药物的蓄积毒性常常使患者难以耐受长期治疗，很大程度降低了患者的治疗依从性。近年来，随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，靶向药物的研发使肺癌的治疗获得重大进展，尤其是小分子EGFR-TKI的临床应用改变了非小细胞肺癌治疗的临床策略。作为ErbB受体家族成员之一的EGFR在非鳞非小细胞肺癌处于高表达状态，通过激活下游重要的信号通路，促进肿瘤细胞的分化增殖、转移及肿瘤性血管生成。而EGFR-TKI选择性抑制EGFR在胞内区的酪氨酸激酶(TK)，阻断其下游的信号通路，进而抑制肿瘤的生长、转移；诱导肿瘤细胞的凋亡。

文献[15-17]报道，EGFR-TKI在EGFR敏感突变的非鳞非小细胞癌一线治疗中获得了PFS、OS的显著延长，并改善了患者的生活质量。因此，国内外各相关治疗指南及临床共识均推荐TKI用于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌的一线治疗。与化疗药物相比靶向药物的治疗毒性更低，患者耐受性更好、依从性更佳。也正是因为这一治疗优势使其成为晚期非小细胞肺癌维持治疗的选择。多项研究也证实了在晚期非鳞非小细胞肺癌一线化疗获得缓解后，采用EGFR-TKI 进行维持治疗明显延长了患者的PFS；而OS也有延长的趋势[18,19]。尤其是在EGFR敏感突变的人群疗效更为突出。INFORM研究[20]的亚组分析显示，吉非替尼维持治疗在EGFR敏感突变型患者的中位PFS达到了16.6个月，与野生型患者的2.8个月相比差异非常显著(风险比0.16，P<0.0001)。本研究中全组EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者，经EGFR-TKI维持治疗获得了14.9个月的中位PFS及25.1个月的中位OS。无不可耐受的不良反应发生且患者治疗依从性良好。与国内外现有的研究结果相符，提示对于存在EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，选择EGFR-TKI维持治疗可以延迟疾病进展，改善生存，同时可避免化疗药物的蓄积毒性，是安全有效的治疗选择。

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(2015-03-25收稿2015-06-12修回)

(责任编辑武建虎)

作者简介：曹京旭， 本科学历，主任医师，E-mail:cao.jv@163.com通讯作者：布洁，E-mail: bujie68@163.com