Th17细胞的研究进展及与人类疾病的关系

1.110030　锦州，辽宁医学院；2.100039　北京，武警总医院内分泌科

综述

Th17细胞的研究进展及与人类疾病的关系

罗丽君1，2，徐成高2综述侍晓云2审校

1.110030锦州，辽宁医学院；2.100039北京，武警总医院内分泌科

【关键词】Th17；发育分化；疾病

【中国图书分类号】R392.6

T细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，是体内参与细胞免疫的重要细胞。CD4+T细胞根据分泌不同的细胞因子及其功能的不同分为不同的细胞亚群；在细胞因子IL-12和IFN-γ的共同刺激下，naiveCD4+T细胞通过转录因子stat4活化促使主要的转录因子T-bet活化，从而使naive CD4+T细胞分化为Th1细胞；在细胞因子IL-4和IL-33作用下，促进stat6和gata3的活化从而诱导Th2细胞的分化；在细胞因子TGF- β和IL-4的作用下激活转录因子IRF4和PU-1，从而促进Th9细胞的分化；在细胞因子TGF-β、IL-6及IL-23的存在下，通过活化转录因子stat3和ROR-γt，促进Th17细胞的分化；同时在细胞因子IL-6和TNF-α作用下活化转录因子AHR，从而促进Th22细胞分化；在细胞因子IL-6和IL-21作用下诱导活化转录因子BCL-6促进Tfh细胞的分化；在细胞因子TGF-β的作用下，活化转录因子Foxp3促进Treg细胞的分化[1]。综上所述为CD4+T细胞各亚群的发育分化过程，它们在机体的免疫系统起着不可替代的作用，笔者将近期有关文献重点关注Th17细胞在机体的发育分化及相关调节机制及其功能，以及其与Treg细胞相互拮抗的机制和Th17在人类疾病中的作用进行综述。

1Th17发育分化及影响因素

1.1Th17在小鼠与人类发育分化的差异Th17细胞最先被人们认识是在2005年，其参与炎性反应过程中能分泌其特有的细胞因子IL-17，所以把其定义为CD4+T细胞的一个亚群[2]；在小鼠模型中naiveCD4+T细胞在TGF-β、IL-6或IL-21的刺激下，形成最初始的Th17细胞，其分泌IL-17、IL-17F和IL-21，再在IL-23的刺激下产生Th17效应记忆细胞，Th17效应记忆细胞分泌IL-17、IL-17F和IL-6 、TNF、IL-22等细胞因子；而在人类中，naiveCD4+T细胞在TGF-β、IL-21或IL-1β、IL-6或IL-23作用下分化成初始Th17细胞，其分泌的细胞因子有IL-17、IL-17F和IL-21，并在IL-1β、IL-6或IL-1β、IL-23的作用下生成Th17效应记忆细胞，分泌IL-17、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-26、CCL-20、CCR6等促炎性反应因子，在Th17分化的基础上需要IL-23的继续诱导，从而建立它们的晚期表型[3]。

1.2不同细胞因子对Th17分化发育的作用有报道认为IL-23在对于促进Th17分化并参与其炎性反应中有重要作用，但必须是在TGF-β以及促炎性反应因子的协调作用下发挥其功能，而在Th17的条件下其IL-21的产生依赖于IL-6的作用，同时认为IL-21能够促进Th17的分化的进程；有报道认为在小鼠的Th17细胞在TGF-β、IL-6的作用下产生IL-10；在人类中，在Th17细胞的条件下存在细胞因子IL-1β将抑制IL-10的产生[4, 5]。文献[6]报道，在TGF-β、IL-2或抗CD3的刺激下，人类T细胞活化，人类单核细胞能够诱导记忆Th17细胞活化分泌IL-9。

2Th17分化的主要转录因子及相关机制

2.1Th17主要转录因子调节Th17细胞分化的最主要的转录因子是stat3和ROR-γt，其中ROR-γt是Th17细胞的特征性的转录因子，那这些转录转录因子是通过那些机制及途径而促进Th17细胞的分化及其活化？

2.2相关转录因子促进Th17分化的机制文献[7]报道BATF和IRF4两转录因子协同绑定于染色体上，从而是初始的染色体空间结构发生变化，随后转录因子stat3启动转录程序，然后Th17细胞特征性的转录因子ROR-γt发生大范围的调整，这对Th17细胞的分化起到决定性的作用；同时在Th17细胞极化的细胞因子作用下，转录因子如stat3、ROR-γt及c-maf在同一地点被大量募集，从而增加CD4+T细胞向Th17细胞分化，有些转录因子和染色质重塑将影响Th17的分化及免疫调节相关基因的表达如BCL1、Etr6和Jmjd3等，并认为维持Th17细胞表型稳定的关键为转录因子FOS1的表达。文献[8]认为，在Th17细胞分化的条件下，Sox5转录因子表达于Th17细胞上协同C-maf诱导ROR-γt的表达，也发现 ROR-γt 对于Sox5和C-maf调节IL-17A的产生是必需的，因此认为Sox5和C-maf协同作用诱导Th17细胞的分化是通过诱导ROR-γt的表达作用下游IL-6/stat3通路。

3Th17与Tregs分化平衡机制及分子机制

3.1参与Th17与Tregs分化平衡机制对于Th17细胞都认为其参与促炎反应，而Treg细胞则认为在许多自身免疫性疾病具有抑炎反应，缓解自身免疫性疾病的病情，那么Th17细胞和Treg细胞之间是否存在一个平衡点，从而维持免疫系统的稳定性；其调节机制又是怎样？Fyn为家族酪氨酸激酶能帮助调节Th17细胞和Treg细胞分化的平衡，其机制Treg细胞和Th17细胞的分化是通过细胞因子TGF-β诱导，在单独存在TGF-β能上调Foxp3以及偏向Treg细胞分化的表型，然而在促炎性反应因子如IL-6和IL-21协同TGF-β促进Th17细胞分化。

3.2参与Th17与Tregs分化平衡的分子机制Treg细胞和Th17细胞的彼此抑制的发展过程，体现在分子水平，stat3是Th17细胞发育分化的重要转录因子，它能抑制Foxp3的表达，相反Foxp3能够绑定于Th17细胞转录因子ROR-γt，从而抑制其转录活性；蛋白酪氨酸激酶Fyn通过协调stat3和ROR-γt、Foxp3的时序表达或激活来调节Th17细胞和Treg细胞的发育分化[9]。ROR-γt和Foxp3在TGF-β的条件下共同表达于naiveCD4+T细胞，Foxp3通过物理作用抑制ROR-γt的表达，进而抑制navie CD4+T细胞向Th17细胞的分化。Irf-4是一个重要的转录因子，在促炎性反应因子的作用下，促使Treg细胞的表型向Th17细胞表型转变[10]。转录因子Hif1α选择性的促进Th17细胞的表达同时它的产生依赖于mTOR信号途径，是细胞代谢的主要调节机制，同时转录因子Hif1α依赖的糖酵解途径是协调Th17细胞和Treg细胞分化平衡调节的关键点[11]。转录因子Itk有助于集成信号通路，从而调节Th17细胞和Treg细胞分化平衡，在改变Th17细胞和Treg细胞分化平衡中，其主要机制是Itk影响TCR细胞信号(活化转录因子Evk)，Itk在多个正反馈循环中是一个重要支点，包括对TCR信号的放大和改变反应的细胞因子，从而改变Th17细胞和Treg细胞的分化平衡[12]。

4Th17免疫相关的疾病及其分子机制

4.1Th17参与糖尿病发病的分子机制文献[13]报道，在人类2型糖尿病患者的外周血中发现Th17细胞的数目增多，同时发现Th17细胞标志性的基因活化提高，而 IL-17A是Th17细胞分泌的最重要的促炎性反应因子，并发现其在2型糖尿病发生发展及远期并发症起着重要的作用，主要机制通过上调一些促炎性反应分子包括血管紧张素Ⅰ、Ⅱ型受体的表达和JAK2/stat3相关分子的表达。同时在1型糖尿病儿童的外周血中发现，Th17细胞表达上调IL-17和IL-22的分泌也增加，因次认为1型糖尿病的发生与Th17细胞免疫有关[14]。

4.2Th17与其他自身免疫疾病的关系有研究发现Th17细胞也参与移植物的慢性排斥反应[15]。银屑病被认为是由Th17细胞引起的自身免疫性疾病，研究发现银屑病样的免疫病理性的皮肤病被表皮特异性的Th17的细胞诱发同时与其分泌的IL-17有密切关系[16]。有研究发现病理学研究进展型多发性硬化的炎性反应主要与Th17有关[17]。风湿性关节炎认为是由关节滑膜或成纤维细胞增生及骨与软骨的侵蚀，主要以T细胞炎性反应其主要作用，研究发现主要由TLR3介导的炎性反应，使Th1及Th17细胞在RA中极度活跃，并通过活化NF-KB、MaPK和IRF3等转录因子，更重要的激活有滑膜平滑肌细胞TLR3增加Th1和Th17细胞的增殖产生更多的炎性因子如IFN-γ和IL-17[18]。同时Th17细胞对人类炎性反应性肠病的发病有重要作用，且肠黏膜的固有层检测到抑制炎性反应的Th17细胞，但在克罗恩病的患者中发现这种抑炎的Th17细胞明显减少，而促炎的Th17细胞增加[19]。在过敏性哮喘中，研究发现血浆中IL-17、IL-22以及Th17细胞的水升高，且Th17细胞与哮喘的严重程度成正相关，因此认为Th17细胞免疫与哮喘的发病机制有关[20]。

5结语

Th17细胞为CD4+T细胞的一个重要的细胞亚群，其具有抗感染以及对病原体具有清除作用，适当的细胞免疫对对于机体适应环境有重要作用，但同时如果过度免疫将导致机体的损害，就像以上所述的疾病都是Th17细胞不适当免疫而引起的，所以对于Th17细胞的深入研究尤显重要，我们能够明确知道Th17细胞发育分化及增殖受那些因素影响，通过适当的调节这些因素，使Th17细胞的免疫总处在一个适宜的位置，从而减少许多自身免疫性疾病和慢病提供一个新的治疗方案，从而解决上述疾病反复迁延不愈的的状态，减轻患者的痛苦。面对Th17细胞需要研究的东西还有很多，因此还需要对其进行更全面的认识和掌握，用新的视角从不同的方面对其进行更深层次的研究。

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(2015-03-10收稿2015-07-16修回)

(责任编辑郭青)

作者简介：罗丽君，硕士，E-mail：m18660927939@163.com通讯作者：侍晓云， E-mail：shixiaoyun0983@126.com