前列腺素E2、环加氧酶2在功能失调性子宫出血和子宫内膜癌患者血浆中的表达及意义

赵江红，胡远飞，何荣霞，杨　慧，王海燕，丁　燕

(1.南方医科大学附属小榄医院妇产科，广东 中山 528415； 2.兰州大学第二附属医院妇产科，兰州 730030)



前列腺素E2、环加氧酶2在功能失调性子宫出血和子宫内膜癌患者血浆中的表达及意义

赵江红1※，胡远飞1，何荣霞2，杨慧2，王海燕2，丁燕2

(1.南方医科大学附属小榄医院妇产科，广东 中山 528415； 2.兰州大学第二附属医院妇产科，兰州 730030)

摘要：目的探讨前列腺素E2(PGE2)与环加氧酶2(COX-2)在功能失调性子宫出血(DUB)和子宫内膜癌(EC)患者血浆中的表达及意义。方法选取2011年9月至2012年6月兰州大学第二医院妇产科及甘肃省肿瘤医院妇瘤科就诊的围绝经期DUB患者40例及EC患者20例为研究对象。选取本院同期体检的20例健康妇女志愿者作为正常对照组。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定各组外周血浆中PGE2及COX-2的表达。结果DUB组和EC组最近阴道流血天数和出血量均较正常对照组高，差异有统计学意义(P<0.01)；DUB组外周循环中COX-2较正常对照组明显升高，EC组患者外周循环中的COX-2及PGE2较正常对照组明显升高(P<0.01)。结论在DUB及EC的发展过程中，外周循环中PGE2及COX-2不影响DUB的发展，而外周PGE2及COX-2对EC发展的影响有待进一步深入研究。

关键词：功能失调性子宫出血；子宫内膜癌；前列腺素E2；环加氧酶2

体外实验研究表明[1]，通过静脉或第三脑室注射前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)能促进促性腺激素的分泌。外周血中PGE2可以通过载体透过血脑屏障[2]，进而促进下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)的分泌。围绝经期妇女功能失调性子宫出血(dysfunctional uterine bleeding，DUB)主要为无排卵性DUB，单一雌激素的长期作用是出血的主要原因，而子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)患者中80%为雌激素依赖型，长期的雌激素作用构成了EC发展的主要原因。因此，雌激素在DUB和EC的发生、发展中具有重要作用。外周循环中PGE2可能通过GnRH影响雌激素的表达，而在DUB及EC患者的外周循环中PGE2的表达是否影响下丘脑GnRH的释放尚待研究。环加氧酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)作为前列腺素合成的关键酶与PGE2的表达密切相关。研究表明，在EC患者子宫内膜组织中COX-2表达较正常增高[3]。本研究拟通过检测DUB和EC患者外周血中PGE2、COX-2，探讨PGE2、COX-2在DUB和EC患者外周循环中能否影响下丘脑GnRH的释放。

1资料与方法

1.1一般资料选取2011年9月至2012年6月兰州大学第二医院妇产科及甘肃省肿瘤医院妇瘤科就诊的围绝经期DUB患者40例及EC患者20例为研究对象。选取本院同期体检的35～60岁健康妇女志愿者20例作为正常对照组。DUB组患者为年龄在30岁以上，通过全身系统性检查和妇科检查排除全身及妇科器质性病变，近半年内未服激素类药物，未使用宫内节育器的子宫异常出血的患者。EC组术后病理诊断为内膜样腺癌16例，占80.0%；腺鳞癌3例，占15.0%；鳞状细胞癌1例，占5.0%。高分化EC 3例，占15.0%；中分化8例,占40.0%；低分化9例，占45.0%。手术病理分期Ⅰ期3例,占15.0%；Ⅱ期10例，占50.0%；Ⅲ期7例,占35.0%。其中癌组织局限于内膜者，肌层浸润深度<1/2者及肌层浸润深度>1/2者各1例。

1.2试验及方法月经周期及行经天数均取其中位数，出血量按每包卫生棉30 mL计算，不足一包按出血量15 mL计算。在征得患者知情同意情况下，正常对照组与月经第3天采血集外周静脉血5 mL，EC患者及DUB患者在阴道出血期间抽取外周血5 mL。

用于检测PGE2样本的真空采血管事先加入100 μL 5 mg/mL 阿司匹林肠溶片(沈阳奥吉娜药业有限公司,批号:120618)，检测COX-2试管不做特殊处理，采血管内为柠檬酸钠抗凝剂，采血后30 min内在4 ℃情况下以离心半径16 cm，3000 r/min离心10 min，取其上清液分装后-70 ℃深度低温冰箱冻存备用。标本采集人员，登记人员及实验数据统计人员各自承担本职工作互不干预。

PGE2及COX-2的酶联免疫测定:采用酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法试剂盒购自上海晶天生物科技有限公司，检测程序按说明。

2结果

2.1各组受试者基本资料的比较三组受试者年龄、体质量、身高、平素行经天数以及月经周期比较差异无统计学意义(P>0.05)；DUB组和EC组最近阴道流血天数和出血量均较正常对照组高，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1　各组受试者基本资料的比较　±s)

DUB：功能失调性子宫出血；EC：子宫内膜癌；a与正常对照组比较,P<0.01；b与DUB组比较，P<0.01

2.2各组受试者PGE2和COX-2表达的比较DUB组外周循环中COX-2较正常对照组明显升高，EC组患者外周循环中的COX-2及PGE2较正常对照组明显升高(P<0.01)；EC组 PGE2水平低于正常对照组(P<0.01)。见表2。

表2各组受试者PGE2和COX-2表达的比较

组别例数PGE2(ng/L)COX-2(U/L)正常对照组20662±10538.0±7.5DUB组40640±9957.9±8.6aEC组201082±143a80.0±8.4abF111.55133.21P<0.01<0.01

PGE2:前列腺素E2；COX-2:环加氧酶2；DUB：功能失调性子宫出血；EC：子宫内膜癌；a与正常对照组比较,P<0.01；b与DUB组比较，P<0.01

3讨论

研究表明，EC患者有年轻化的趋势。本研究收集的患者年龄平均为(41±10)岁，较流行病学调查的平均发病年龄[4](61岁)明显下降，与徐国荣等[5]流行病学调查发现EC的发病有年轻化的趋势相符。

动物实验表明，静脉或者第三脑室内注射PGE2可促进GnRH的分泌[1]。由此推测，外周血中PGE2水平的改变可能影响下丘脑促性腺激素的合成和分泌，从而引起卵泡刺激素及黄体生成素分泌的改变，并最终影响雌激素与孕激素的分泌。本研究结果显示，DUB患者外周血中PGE2并没有明显升高，由此推测DUB患者外周血浆中PGE2不能诱发下丘脑促性腺激素的合成和分泌。

本研究结果显示，DUB组患者外周循环中COX-2较正常月经妇女明显升高，且EC组患者外周循环中COX-2表达量较DUB组明显升高。这与Smith等[6]通过基因检测发现月经过多的妇女子宫内膜中COX-1以及COX-2的mRNA表达较正常妇女显著上升相符合。DUB患者长期子宫内膜血管不均衡的坏死与修复使COX-2的表达维持在一个较高水平，外周循环中的COX-2的升高可能由子宫内膜微环境的局部COX-2明显升高引起，EC患者外周COX-2的表达亦可由子宫内膜微环境的改变引起。DUB患者子宫内膜为良性改变，EC患者内膜则表现恶性增殖，COX-2表达量的升高是否可作为评价子宫内膜病变恶性程度尚待进一步讨论。本研究结果显示，DUB组患者外周血浆中PGE2与正常对照组差异无统计学意义。这与Smith等[7]在比较月经过多和月经量正常妇女中子宫内膜或子宫肌层花生四烯酸化合物表达情况研究中发现的两组间PGE2并没有明显区别的结果基本一致。COX-2 作为前列腺素合成的关键酶酶可催化花生四烯酸合成多种前列腺素，PGE2只是其中一种[8-10]。本研究结果显示，DUB组患者外周循环中COX-2表达量较正常对照组明显升高(P<0.01)，考虑为外周循环中COX-2催化生成的其他类型前列腺素物质较多，则导致PGE2生成无明显升高。由此可见，DUB患者不会出现外周PGE2影响下丘脑GnRH的释放及分泌，但其他类型前列腺素表达量改变及其对下丘脑GnRH的释放及分泌的影响尚待进一步研究。

本研究结果显示，EC组患者外周血中COX-2和PGE2较正常月经妇女明显升高(P<0.01)，这是因为EC患者子宫内膜组织新生血管较多，表达COX-2明显升高。由于作为PGE2合成关键酶的COX-2表达显著增高，PGE2的表达也相应升高。EC患者外周血浆中升高的PGE2是否可能通过血脑屏障影响雌激素的分泌进而影响EC的发展有待进一步深入研究。COX-2在DUB患者及EC患者外周血中的表达均出现升高，可以进一步研究COX-2抑制剂在治疗DUB及EC中的应用。

参考文献

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The Expression and Significance of Prostaglandin-E2and Cyclooxygenase-2 in the Plasma of Patients with Dysfunctional Uterine Bleeding or Endometrial CarcinomaZHAOJiang-hong1,HuYuan-fei1,HERong-xia2,YANGHui2,WANGHai-yan2,DINGYan2.(1.DepartmentofGynecologyandObstetrics,XiaolanHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Zhongshan518415,China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,LanzhouUniversitySecondAffiliatedHospital,Lanzhou730030,China)

Abstract:ObjectiveTo study the expression and clinical significance of prostaglandin-E2(PGE2)and cyclooxygenase-2(COX-2)in the plasma of patients with dysfunctional uterine bleeding(DUB) or endometrial carcinoma(EC).MethodsWe recruited 20 normal women as control group,40 DUB group patients and 20 EC patients as trial group in Department of Gynecology and Obstetrics of Lanzhou University Second Affiliated Hospital and Gansu Province Tumor Hospital from Sep. 2011 to Jun. 2012.Then the level of PGE2and COX-2 in peripheral plasma of the patients were detected by enzyme-linked immunoadsordent assay(ELISA).ResultsRecent days of vaginal bleeding and bleeding volume of DUB group and EC group were higher than normal control group,the difference was statistically significant(P<0.01).Peripheral blood COX-2 of DUB group was significantly higher than the normal control,COX-2 and PGE2of group EC were significantly increased than the control group(P<0.01).ConclusionCirculating PGE2and COX-2 do influence the development of DUB, further studies are needed to find out whether circulating PGE2and COX-2 affect the development of EC.

Key words:Dysfunctional uterine bleeding; Endometrial carcinoma; Prostaglandin-E2; Cyclooxygenase-2

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-02-07编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.049

中图分类号：R711.52

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)18-3396-03