抗肿瘤药致骨髓抑制的相关因素分析

朱 青，徐丽华

南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008

抗肿瘤药致骨髓抑制的相关因素分析

朱 青，徐丽华

南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008

采用回顾性研究方法，对2011年至2013年304例抗肿瘤药物不良反应报告，应用单因素卡方检验和多元Logistic回归方法，分析抗肿瘤药物致骨髓抑制的影响因素。结果原发病以骨癌最多，女性、吸烟是相关因素，抗肿瘤药物致骨髓抑制不良反应影响由强到弱：烷化剂、抗代谢药、植物来源的抗肿瘤药、抗肿瘤抗生素、铂类。故了解抗肿瘤药物致骨髓抑制的影响因素，有利于对化疗患者的危险因素及早评估，科学应用抗肿瘤药，减少骨髓抑制的发生。

抗肿瘤药；骨髓抑制；回归分析

骨髓是人体内主要造血器官，包括造血细胞和造血微环境两大部分。造血细胞由造血干细胞、造血祖细胞及各系前体细胞等组成。造血干细胞（hematopoi-etic stem cells，HSCs）是骨髓中从卵黄囊全能间叶细胞分化来的最原始的造血细胞，具有高度自我更新和自我复制能力，并进一步分化为各系造血祖细胞 （hema-topoietic progenitor cells，HPCs）[1]。抗肿瘤药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对体内正常细胞同样有毒害作用。大多数化疗药物的共同不良反应是骨髓抑制，该副反应严重影响了患者的治疗效果和生活质量。对不同化疗药物、骨髓抑制人群易感性，有必要作药物流行病学的研究。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在2011年至2013年我院全年药品不良反应（ADR）监测数据库中，选择骨癌、胃癌、肠癌、肺癌4种常见肿瘤病例，并查阅了抗肿瘤药物的不良反应报告。排除患血液系统疾病，如白血病、恶性淋巴细胞瘤、骨髓造血系统异常报告。

将骨癌等4种肿瘤患者使用的抗肿瘤药物按：烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤药、铂类、其他抗肿瘤药物等进行归类、分析和评价。

1.2 方法

从报告表中筛选出骨癌、胃癌、肠癌、肺癌的ADR报告，从中检索出使用抗肿瘤药物共计304例，提取这些病例一般资料、病史和个人、家族过敏史、药物过敏史、烟酒嗜好等，筛选出不良反应含有骨髓抑制的病例，建立数据库。

1.3 统计学处理

利用STata12.0软件对数据进行分析。计数资料的单因素分析采用χ2检验，以P＜0.05为有统计学意义，多因素分析采用多元Logistic回归分析。

2 结 果

2.1 一般情况

304例使用抗肿瘤药物患者中，男性173人，占56.91%，女性131人，占43.09%；年龄20～92岁，平均年龄（46.19±21.46）岁。发生骨髓抑制者176人（57.89%），无骨髓抑制者128人（42.11%）。

2.2 单因素分析

2.2.1 不同年龄、性别骨髓抑制分布 304例使用抗肿瘤药物患者中，男性骨髓抑制90例（52.02%），女性骨髓抑制86例（65.65%），差异有统计学意义；骨髓抑制患者的平均年龄（39.1±20.6）岁，非骨髓抑制患者平均年龄（56.0±18.6）岁，在年龄上差异有统计学意义（t=7.3651，P=0.0000）。见表1。

2.2.2 不同癌症用药情况 不同癌症所用药物明显不同，差异很大，而且联合用药很多，故合计557例次，大于304例病例数。见表2。

2.2.3 不同癌症骨髓抑制比较 不同癌症的骨髓抑制发生差异有统计学意义（χ2=20.5598，P=0.000）。见表3。

2.2.4 不同抗肿瘤药致骨髓抑制比较 不同抗肿瘤药致骨髓抑制发生率比较见表4。

表1 不同年龄、性别骨髓抑制分布

表2 不同癌症用药情况统计

表3 不同癌症骨髓抑制比较

表4 不同抗肿瘤药致骨髓抑制比较

2.2.5 其他 有吸烟史12人（该项在ADR报告中漏填严重），其中发生骨髓抑制2人，发生率为16.67%；有饮酒史11人，其中发生骨髓抑制3人，发生率为27.27%；有药物过敏史13人，其中发生骨髓抑制4人，发生率为30.77%；有其他病史5人，其中发生骨髓抑制2人，发生率为40.00%。

2.3 多因素分析

以是否发生骨髓抑制为因变量，将性别、年龄、既往ADR史、家族ADR史、抗肿瘤药品、相关重要信息（吸烟史、饮酒史、药物过敏史、其他病史）等为自变量，采用二分类Logistic回归分析模型使用逐步回归法进行分析 （P=0.05则选入，P=0.10则剔除）。赋值情况如下：骨髓抑制，是=1，否=0；原发疾病，骨癌=1，胃癌=2，肠癌=3，肺癌=4；药品，烷化剂=1，抗代谢药= 2，抗肿瘤抗生素=3，植物来源的抗肿瘤药=4，铂类=5，其他抗肿瘤药=6；性别，男=1，女=0；家族ADR，不详=1，无=0，有=2；不良反应结果，好转=1，痊愈=0，未好转或后遗症=2；吸烟，有=1，无=0；饮酒史，有=1，无=0；药物过敏史，有=1，无=0；其他病史，有=1，无=0。统计结果见表5。

表5 抗肿瘤药物致骨髓抑制多元Logistic逐步回归分析

3 讨 论

3.1 年龄、性别对骨髓抑制发生的影响

性别是化疗患者发生骨髓抑制的重要影响因素之一。分析可见：表1男女发生骨髓抑制χ2= 5.6779，P=0.017，有统计学意义；表5 Logistic逐步回归分析亦显示性别OR=0.418，即女性更易发生骨髓抑制。性别因素对药物的代谢和效应均有一定的影响。女性围产、月经期对药物的反应有其特殊影响。本研究认为，女性更易发生骨髓抑制。这可能与原发疾病、所患肿瘤及所用抗肿瘤药不同有关。

年龄也是化疗患者发生骨髓抑制的重要影响因素之一。表1可见：年龄越小，骨髓抑制发生率越高，大于60岁的老年人发生率反而下降。国外大量文献报道，高龄与骨髓抑制呈明显的相关性，这种相关性也可能与老年患者较差的行为状态及合并其他心、脑血管疾病有关[2]。谢嵩等[3]的调查显示，骨髓抑制随年龄的增大发生率降低，与本研究结果一致。这可能因为年龄轻，细胞生长越旺盛，对药物不良反应越敏感。

3.2 不同癌症、不同抗肿瘤药对骨髓抑制发生的影响

不同癌症用药情况明显不同，差异很大。单因素分析显示，骨癌骨髓抑制发生率80.73%最高，提示可以根据患者原患疾病作化疗前的评估，对重点人群进行针对性的护理措施，及时预防和治疗可能出现的骨髓抑制。不同肿瘤间骨髓抑制比较P= 0.000，有统计学意义，见表3（除胃癌与肠癌bc比较）。抗肿瘤药物单因素分析，其骨髓抑制率：抗肿瘤抗生素88.73%、烷化剂88.57%、铂类71.15%，在不同抗肿瘤药致骨髓抑制比较中，除植物来源的抗肿瘤药、铂类药比较无统计学意义，其余药物间比较均有统计学意义。详见表4。

多因素Logistic逐步回归分析显示，以骨癌OR=1，其他癌症骨髓抑制较骨癌弱；药物致骨髓抑制OR由强至弱，为烷化剂、抗代谢药、植物来源的抗肿瘤等。从表5可知，因将众多影响因素放在一起分析（详见2.3 多因素分析赋值情况），而校正了某些肿瘤、某些抗肿瘤药物在单因素条件下的作用和排序，如肺癌致骨髓抑制的风险因素不明显，抗肿瘤药物的排序与单因素时排序不同。本研究与王大志[4]报道的“从不同的角度可以说明，烷化剂、抗代谢抗肿瘤药物的骨髓抑制作用，明显大于铂类药物”相一致。骨癌、烷化剂是骨髓抑制主要因素，骨癌化疗主要用烷化剂中的异环磷酰胺和铂类中的顺铂。根据异环磷酰胺的说明书，顺铂和异环磷酰胺合用时，先应用顺铂，会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性和肾毒性，因此，两药联合应用时，须先用异环磷酰胺。

3.3 其他

表5 Logistic逐步回归分析中吸烟OR=0.206，并不是吸烟对骨髓抑制有抑制和减少的作用，只是多元Logistic回归分析中将多因素置于一体，而使吸烟因素失实。有其他疾病的患者，药物代谢、清除能力减低。有药物过敏史的人不良反应发生率可高于其他人群。这一结论与其他报道一致。如有报道称，有其他药物过敏史的患者，抗肿瘤药过敏的发生率较无过敏史者高4～10倍[5]。

总之，要减少抗肿瘤药引起的骨髓抑制，必须准确的评估患者病情和药物，做到合理的给药顺序，避免因药物相互作用而发生不良反应；严格掌握药物的剂量、疗程、禁忌症，必要时进行血药浓度监测，以减少ADR的发生或降低其严重程度；提高肿瘤患者用药的耐受性和治疗依从性，以提高肿瘤化疗效果的目的。

[1] Weissman IL,Anderson DJ,Gage F.Stem and progenitor cells:origins,phenotypes,lineage commitments,and transdifferentiations[J].Annu Rev Cell Dev Biol,2001, 17:387-403.

[2] Crawford J,Dale DC,Lyman GH.Chemotherapy-induced neutropenia:risks,consequences,and new directions for its management[J].Cancer,2002,100(2):228-37.

[3] 谢 嵩，魏长生.肿瘤化疗患者骨髓抑制发生情况调查与分析[J].中国现代应用药学，2010，27（13）：1219-21.

[4] 王大志，刘炳麟，张书喻，等.抗肿瘤药与化疗患者骨髓抑制多元岭回归分析 [J].药物流行病学杂志，2009，18（3）：155-7.

[5] 唐志华，曹国建，丁洁卫.79例药物不良反应报表分析[J].药学实践杂志，2006，24（3）：183-6.

Related Factors Analysis of Myelosuppression Caused by Antineoplastics

ZHU Qing,XU Li-hua
Department of Pharmacy,the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School,Nanjing 210008,China

The single factor and multiple logistic regression analysis methods were used to analyze the influential factors of myelosuppression in 304 antineoplastic ADR cases from 2011 to 2013.Osteocarcinoma was the most frequent protopathy;women and smoking histories were related factors to myelosuppression from the multiple logistic regression analysis.The antineoplastic drugs causing myelosuppression with strong to weak tendency were alkylating agents,antimetabolites,antineoplastics from plants,antineoplastic antibiotics and platinum antineoplastics.Understanding the related factors of antineoplastic myelosuppression is conducive to evaluating the risk factors of patients receiving chemotherapy,using the antineoplastics scientifically and reducing the incidence of myelosuppression.

Antineoplastic;Myelosuppression;Regression analysis

R994.1；R979.1

A

1673-7806（2015）01-068-03

朱青，主管药师，本科，研究方向：医院药学E-mail:zhuqing5826@126.com

2014-08-03

2014-10-23