固体分散体在提高难溶性药物口服生物利用度中的应用

董雅芬，胡 滨，杨秋娅，娄月芬

上海市第一人民医院分院药剂科，上海 200081

固体分散体在提高难溶性药物口服生物利用度中的应用

董雅芬，胡 滨，杨秋娅，娄月芬*

上海市第一人民医院分院药剂科，上海 200081

固体分散体在提高难溶性药物溶出度和口服生物利用度中的应用引起了药学工作者的关注，本文综述了固体分散体常用载体、常用的溶剂、提高难溶性药物溶出速率的机制和制备方法以及其他替代的方法，以期将难溶性药物制备为固体分散体提供参考。

固体分散体；难溶性药物；生物利用度

由于高通量筛选技术在药物开发中的广泛应用，涌现了很多分子量较大、结构复杂的化合物，在这些化合物中约40%是水难溶性的[1]。如何提高难溶性药物的溶解度和生物利用度是药剂工作者面临的最具挑战性任务之一。固体分散体系指为了提高难溶性药物的溶出速率、溶出度、溶解度、稳定性或使药物具有缓释效果，将一种或多种药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态分散于某一固体载体中所形成的分散体系的一门科学技术[2]。将难溶性药物制备为固体分散体可显著提高药物的溶解度和溶出速率，从而提高生物利用度[3]，为难溶性药物的制剂开发提供了新的思路。本文就固体分散体在提高难溶性药物口服生物利用度中的应用作一综述。

1 固体分散体载体和溶剂选择

1.1 载体的选择

为了提高难溶性药物溶出速率，载体需要满足以下的条件[4]：能够快速溶于胃液或肠液；无毒和有药理活性；在熔融法中，具有热稳定，低熔点；在溶剂法中，能够溶于多种溶剂，并且能够通过溶剂蒸发得到载体玻璃化状态；能够增加药物的水溶性；与药物相容性较好并且与药物结合不能过强。第一代载体主要为尿素、糖类、有机酸。第二代载体主要是指合成高分子聚合物，包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、聚甲基丙烯酸酯，以及基于天然产物的聚合物主要包括羟丙基甲基纤维素（HPMC）、乙基纤维素、羟丙基纤维素或淀粉衍生物如糊精等[5]。第三代载体主要指表面活性载体，包括环糊精、泊洛沙姆407、吐温-80和Gelucire44/14等[6]。载体的选择与固体分散体制备方法密切相关，如在喷雾干燥法制备固体分散体中，载体的选择除了考虑上述的因素外，还与载体的熔点、焓、热稳定性、离子化常数、溶解度、氢键等有关[7]。

1.2 溶剂的选择

药物和载体必须完全溶解在溶剂中，由于溶剂残留，应避免比较毒的溶剂，如氯仿、二氯甲烷等；优选含水系统。常用的溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基丙酮、二氧己环、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷，其中一种或二种组合溶剂。特别是在喷雾干燥法制备固体分散体的过程中，根据药物和载体在溶剂中的溶解度以及溶剂蒸发过程的相关参数，选择合适的溶剂[8]。

2 固体分散体提高难溶性药物溶出速率的机制

2.1 固体分散体可降低药物粒径

在固体分散体中药物是以分子状态分散于基质中，可最大限度减小药物的粒径。在溶出过程中，随着载体的溶解，药物以分子形式与溶出介质接触，因此可提高表面积和溶出速率，最终提高生物利用度[9-10]。

2.2 提高药物可润湿性

固体分散体中药物溶解度的提高与提高药物的可润湿性有重要关系[11]。研究表明，一方面具有表面活性的载体如胆酸盐可显著提高药物的可润湿性；另一方面部分高分子药物载体即使无任何表面活性仍可提高药物的可润湿性。Boghra等[12]以HPMC作为载体，制备了厄贝沙坦的固体分散体，结果表明，该固体分散体可显著提高药物的溶解度和生物利用度，载体HPMC一方面作为润湿剂提高药物的可润湿性，另一方面抑制药物结晶、提高药物稳定性。

2.3 药物具有较高程度的孔隙率

在固体分散体中药物具有较高程度的孔隙率。孔隙率主要取决于载体的性质，如固体分散体含有线性高分子材料，与网状高分子材料相比，这种材料可以产生较大和较多空隙的粒子，从而提高药物的溶出速率。二氧化硅是具有多孔性的载体，Vogt FG等[13]采用孔径在2.5～21 nm的多孔硅胶制备了依折麦布的固体分散体，经过X射线衍射法检测表明，药物是以无定型状态分布在硅胶的孔径中，药物晶型由结晶转变为无定型大大提高了药物的溶出速率，从而提高了生物利用度。

2.4 药物无定型状态

难溶性药物由结晶状态转变为无定型状态可提高药物的溶解度，主要是由于在溶解过程中，无需能量破坏药物的晶格结构。在固体分散体中，药物是以过饱和状态存在，较快的溶出速率增加了药物的吸收速率，并且能降低药物的剂量。Patel等[14]制备了共聚维酮-磺胺噻唑固体分散体，并将该固体分散体包封于多孔性的二氧化硅中。经过差式扫描量热法和X射线衍射法检测，该药物是以无定型状态分散在固体分散体中，体外溶出表明优化后的固体分散体，处方溶出速率较处方组分为物理混合物的提高了3倍。

3 固体分散体制备方法

3.1 熔融法

PEG是一种亲水性的聚合物，该聚合物常被用作熔融法制备固体分散体的基质。采用PEG制备的固体分散体，药物是以单分子的形式包裹在PEG结晶的螺旋结构中，正是由于PEG螺旋线有序地对齐，使PEG很容易结晶，有利于固体分散体的形成。Josimar等[15]以熊果酸为模型药物，采用熔融法制备了熊果酸-PEG6000固体分散体，与两者的物理混合物相比，制备的熊果酸-PEG6000固体分散体能够显著提高药物的溶出速率和溶解度。

尽管熔融法应用广泛，但该方法仍有一定的局限性，主要表现为这种方法只能应用于药物和基质具有较好的互溶性，并且在加热状态下可以很好混合。如果药物和基质互溶性不好，加热混合物的过程中就会出现两种分离液相状态或混悬液，导致形成不均一的固体分散体，这种情况可以通过加入一定量的表面活性剂来克服。

3.2 热熔挤出法

采用热熔挤出法制备固体分散体的过程中，处方组分间的混合是由挤出机完成的，其本质与熔融法基本相同。与其他制备方法相比，该方法制备固体分散体的特点：具有较好的可重复性；避免使用有机溶剂，对环境的影响小；在较短的时间内组分间充分混合；可应用于缓控释制剂；可以通过选择聚合物的种类掩盖药物的不良气味；生产参数容易控制，可实现工业化生产。除此之外，热熔挤出法可以制备不同形状的中间体，这些中间体可作为植入剂、眼内植入剂或其他口服固体制剂的原料[16]。Liu等[17]以卡马西平为模型药物，分别以共聚维酮（Kollidon VA64）、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus）、聚丙烯酸树脂（Eudragit EPO）以及两者的组合物为载体，采用热熔挤出方法制备药物固体分散体，并且对固体分散体的药物晶型、体外溶出、加速稳定性等方面进行了考察，结果发现：当以Soluplus∶EPO=1∶1为载体时，在体外溶出方面，该固体分散体5 min药物的累积释放率达90%（药物粉末60 min累积释放率为85%），大大提高了溶出速率。

3.3 溶剂法

首先将药物和基质溶于溶剂中，然后将溶剂除去，得到固体分散体。在溶液状态下，药物和基质是在分子水平下的混合，这与固体分散体提高药物溶出速率相关。常用的溶剂法包括喷雾干燥法和冷冻干燥法。Fernand等[18]采用喷雾干燥法，以氯雷他定为模型药物，以PVP（K-30）为载体，制备药物固体分散体，并对该分散体的的热力学性质、溶解度、溶出度等进行评价，结果表明，在酸性条件下，药物的溶解度大大提高，并且溶出速率和稳定性显著提高。溶剂法在应用过程中，主要存在两方面的挑战：

第一，为了最大限度减小固体分散体中药物的粒径，药物和基质需溶解在同一种溶剂中，但当药物和基质的极性相差较大时，将药物和基质溶于同一种溶剂中是困难的。为了克服上述困难，研究者进行了多种尝试，低载药量是常用的方法之一，该方法是将药物和基质都溶于某一溶剂中，由于药物在该溶剂中的溶解度较低，导致溶液的载药量较低，在制备固体分散体的过程中，需要除去大量的溶剂，使该方法代价较高并且不实用。增溶剂如环糊精和表面活性剂如吐温-80等可以显著提高难溶性药物的溶解度[19]。然而，如果增溶剂在固体分散体中的用量较大会显著影响载体的理化性质（如玻璃化转变温度）。另外，所用的增溶剂或表面活性剂通常体内耐受性不好，甚至有一定的毒性。

第二，药物和基质相分离，也就是说药物基质溶液在除去溶剂的过程中，两者分别结晶。适当提高干燥温度，减少干燥时间会减少相分离的发生。喷雾干燥法常用于固体分散体的制备，由于溶液被分散为很小的雾滴，具有较大表面积，因此溶剂挥发很快，一般在几秒钟内即可形成固体分散体，由于干燥的时间太短，因此该方法可有效阻止相分离。真空干燥法常用于固体分散体的干燥，将制备的固体分散体置于真空干燥器内，除去残留的溶剂。真空干燥可减少相分离，主要由于在真空条件下，即使温度较高，药物和基质的流动性也相对较慢，从而减少相分离。

冷冻干燥法也常用于固体分散体的制备。Zhang等[20]采用薄膜冷冻干燥法制备了非诺贝特的固体分散体，然后将制备的固体分散体干法制粒并填充于胶囊内，并对该胶囊的体外溶出和体内药动学性质进行了研究，结果表明，该方法制备的固体分散体药物是以无定型状态存在的，并具有多孔结构，药物的表面积大大提高。体外溶出表明，与原型药物相比，溶出速率大大提高，体内药动学研究显示，该固体分散体的生物利用度显著提高。冷冻干燥的最大的优点：在制备固体分散体的过程中可以减少温度对药物的影响，并且在干燥的过程中可以最大程度上减少相分离。另一个比较有优势的制备技术为喷雾冷冻干燥技术，即在氮气或其他气体冷气中，溶液被分散成很小的液滴，然后液滴被冷冻。较大的表面积、与冷气的直接接触，可以使样品最快的玻璃化，把药物和基质相分离的风险降到最小。

3.4 超临界流体法

二氧化碳是超临界流体法最常用的溶剂。当二氧化碳作为药物和基质的溶剂时，溶液通过喷嘴向低压容器中膨胀，在这个过程中颗粒形成。这种技术不需要使用有机溶剂，对环境无污染。Dong等[21]采用超临界抗溶剂法，以HPMC和表面活性剂为载体制备了非洛地平的固体分散体，并对该固体分散体的粒径、药物晶型、溶解度和溶出速率进行了考察，结果表明，该固体分散体的粒径在200～250 nm，且粒径分布均匀，药物是以无定型形式存在，溶解度为35～110 μg·mL-1（原型药物溶解度1.5～20 μg·mL-1），2 h药物的累积释放率达到90%，显著提高了药物的溶出速率。在制备固体分散体的过程中，加入适量的表面活性剂可进一步提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。Ehsan等[22]采用超临界抗溶剂法，以阿奇霉素为模型药物，以PEG6000为载体，并考察了泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠（SDS）对固体分散体的增溶作用，结果表明，优化后的处方比例为阿奇霉素∶PEG6000∶SDS=1∶4∶2，制备的固体分散体可显著提高药物溶解度和溶出速率。但在实际应用中，该技术并未得到广泛应用，主要由于大多数难溶性药物在二氧化碳中的溶解度较小，并且随着药物或载体极性的变大使溶解度更低。

4 其他制备方法及最新载体应用

4.1 采用流化床将药物基质溶液喷到辅料颗粒或微丸上

这种方法是指将药物基质溶液在流化床中喷到辅料颗粒表面或微丸上，然后将所得的颗粒用于压片或所得的微丸用于填充胶囊。该方法已成功用于制备速释或缓控释固体分散体。伊曲康唑胶囊是将该药物和HPMC溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，然后将该溶液喷到丸芯上。在上述体系中药物是以分子状态分布在微丸的表面，在释放的过程中，药物在溶出介质中形成过饱和溶液，并且该过饱和溶液可提高药物的吸收和分布，从而提高伊曲康唑生物利用度。

4.2 直接填充胶囊

将熔融的固体分散体直接填充于胶囊中可避免研磨、粉碎等操作对药物晶型的破坏，从而保持药物的无定型状态。Sun[23]等采用热熔挤出技术，以尼莫地平为模型药物，以丙烯酸树脂尤特奇E-100、共聚维酮S630为基质制备了固体分散体，并将制备的固体分散体填充在HPMC硬胶囊中，并对其体外溶出和体内生物利用度进行了考察。结果表明，与原型药物或药物与基质混合物相比，制备的固体分散体胶囊溶出速率显著提高（20 min累积释放率达95%）。

4.3 静电悬压法

在这种制备工艺中，药物基质溶液需要经受5 kV和30 kV的电压，当空气界面上电动力大于药物基质溶液的表面张力时，亚微米的纤维状固体形成。随着溶剂的挥发，纤维状固体分散体被收集在筛网或旋转的芯棒上。固体分散体的粒径主要取决于溶液表面张力、聚合物比例、介电常数、喂料速率和电动力等。Tamas等[24]采用静电悬压法，以螺内酯为模型药物，PVP（K90）为载体制备了固体分散体，制备的固体分散体的粒径主要取决于固体分散体中药物与聚合物的比例。

4.4 表面活性载体

表面活性和自乳化载体在固体分散体中的应用引起了药剂工作者的关注。Gelucire 44/14广泛用于提高难溶性药物的生物利用度，该聚合物是甘油和长链脂肪酸聚乙二醇1500酯的混合物，亲水亲油平衡值（HLB）为14。Aysegul等[25]以Gelucire 44/14和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）为载体制备了吡罗昔康固体分散体，根据两种载体的熔点和HLB，确定两者在固体分散体中比例，优化后的载体处方为20%Gelucire 44/14和80%Labrasol，体外溶出结果表明，制备的固体分散体显著提高了药物的溶出速率（30 min累积释放率达85%）。

环糊精及其衍生物在固体分散体中应用广泛，主要用于提高难溶性药物溶解度，增加生物利用度和改善稳定性等。Naqaresenker等[26]采用HP-β-CD为载体制备了酮咯酸的固体分散体，差示扫描量热法和X射线衍射结果显示，固体分散体中药物是无定型状态，核磁共振结果表明，药物和HP-β-CD之间结合力较强，有利于固体分散体的稳定性。体外溶出度和体内生物利用度结果显示，与原型药物或其盐相比，该固体分散体可显著提高体外溶出度和体内生物利用度，并且在一定程度上减小了药物不良反应。

泊洛沙姆为非离子型的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，由于该共聚物既有亲水性聚氧乙烯链，也有疏水性聚氧丙烯链，在应用于难溶性药物增溶和提高生物利用度时，该共聚物可形成胶束、液晶状态，从而有利于药物增溶，除此之外还具有熔点低的特点，因此泊洛沙姆常应用作固体分散体的基质[27]，其中泊洛沙姆188和泊洛沙姆407应用比较广泛。为了提高难溶性药物布洛芬的溶解度和生物利用度，Ali等[28]分别以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188为基质制备了布洛芬固体分散体，并考察了药物与基质比例对药物无定型状态的影响，结果显示随着药物比例的增加，固体分散体中结晶的药物增加，因此制备固体分散体时应使药物与基质保持一定的比例。体外溶出度结果表明，与原型药物相比，以泊洛沙姆407为基质的固体分散体的溶出速率提高了12倍，从而有利于布洛芬生物利用度的提高。

5 小 结

固体分散体给药系统是提高难溶性药物口服生物利用度有效方法之一，近年来，随着载体材料的发展和制备方法的成熟，越来越多的难溶性药物制备成固体分散体，并成功上市，如Ivacaftor固体分散体（商品名Kalydeco）、Vemurfenib固体分散体（商品名Zelboraf）、Telaprevir固体分散体（商品名Incivek），分别于2012年、2011年、2011年在美国上市。虽然固体分散体在提高难溶性药物口服生物利用度方面具有广阔的应用前景，但在实际的应用中仍存在一定的限制性因素，如稳定性问题，固体分散体中的药物常以无定型或过饱和的固体溶液形式存在，从热力学上讲，这些状态都是不稳定的，有转化为药物稳定晶型的趋势。因此，如何解决在提高药物口服生物利用度的同时增加药物的稳定性，还需要药学工作者的深入研究。

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Application of Solid Dispersion to Improve the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs

DONG Ya-fen1,HU Bin2,YANG Qiu-ya2,LOU Yue-fen*
Department of Pharmacy,Branch Court of Shanghai First People's Hospital,Shanghai 200081,China

Solid dispersion have attracted considerable interest as an efficient means of improving the dissolution rate and hence the bioavailability of a range of poorly water-soluble drugs.This article reviews the commonly used carriers and solvents,the mechanisms for improving drug release rates,various preparation techniques and alternative strategies as the references,for poorly water-soluble drugs to be prepares into solid dispersions.

Solid dispersion;Poorly water-soluble drugs;Bioavailability

R945

A

1673-7806（2015）01-051-04

董雅芬，女,硕士研究生，药师 E-mail:dongyafen7y@126.com

*通讯作者娄月芬，女,硕士研究生，副主任药师E-mail:louyuefen@sina.cn

2014-09-02

2014-10-08