急性酒精中毒药物治疗新进展

高万露，汪小海

南京医科大学鼓楼临床医学院麻醉科,南京 210008

急性酒精中毒药物治疗新进展

高万露，汪小海*

南京医科大学鼓楼临床医学院麻醉科,南京 210008

急性酒精中毒是临床上常见的疾病，严重中毒的患者若不及时处理，可危及患者生命。急性酒精中毒的治疗一直受到临床的关注。近年来，关于中药应用于酒精中毒的治疗研究越来越多，并且一些学者根据酒精作用于中枢神经系统不同传导通路的作用机制，使用相关受体阻滞剂或增强剂治疗酒精中毒。本文对急性酒精中毒的药物治疗的相关研究作一综述。

酒精；中毒；药物治疗

急性酒精中毒俗称醉酒，是由于短时间内摄入过量的酒精（乙醇）或酒类饮料，引起的中枢神经系统由兴奋转为抑制的状态，又称急性乙醇中毒。饮酒后体内的乙醇浓度与酒精的摄入、吸收及代谢有关。体内除了少量未被代谢的乙醇经呼吸道挥发或尿液排出体外，大部分乙醇在肝脏进行代谢，乙醇在肝细胞液中的乙醇脱氢酶作用下氧化为乙醛，乙醛被线粒体中的乙醛脱氢酶氧化为乙酸，乙酸不稳定，分解为水和二氧化碳。乙醛具有肝细胞毒性，可与蛋白质及DNA等结合形成化合物引起脂质过氧化、线粒体损伤及谷胱甘肽缺乏[1]。肝脏组织的乙醛脱氢酶活性较高，其代谢过程中产生的乙醛极少进入脑组织，但是脑内存在氧化乙醇的酶系统，脑组织中产生的乙醛可以干扰神经递质传递系统，导致机体行为的改变[2]。若一次过量饮酒，体内氧化代谢不足，过量的乙醇可以透过血脑屏障，在脑组织中浓度增加，干扰神经递质和受体的功能，抑制大脑皮质，使皮质下中枢的兴奋失去控制，出现醉酒状态。研究表明，乙醇通过直接作用于细胞膜上的受体和离子通道而影响中枢神经系统的功能[3]。关于急性酒精中毒的治疗一直受到临床的关注，对于严重中毒的患者一般采取的急救措施，如消化道内酒精的促排、药物治疗、血液净化疗法以及对症支持治疗等。纳洛酮、纳曲酮等阿片类受体拮抗剂是较早用于酒精中毒治疗的药物，也是目前临床上最常使用的治疗药物。近年来，其他种类用于治疗急性酒精中毒的药物越来越多，本文将其相关治疗药物作一综述。

1 西 药

1.1 美他多辛

美他多辛（吡哆醇L-2吡咯烷酮-5羟酸盐）包含吡哆醇和吡咯烷酮羟化物，其分子式为C8H11NO3·C5H7NO3。一个关于美他多辛的多中心、随机双盲空白对照试验，58位急性酒精中毒患者纳入该研究中，与对照组比较，美他多辛显著降低乙醇的半衰期（6.70±1.84 h vs 5.41±1.99 h，P＜0.05），研究认为，其临床症状的改善与乙醇的快速消除有关[4]。

Diaz Martinez等[5]比较了52位急性酒精中毒患者的基础治疗 （5%葡萄糖溶液500 mL＋1.7‰碳酸氢钠溶液250 mL静滴）与300 mg美他多辛＋基础治疗的效果，2 h以后美他多辛治疗组乙醇血药浓度较对照组显著下降（-105.4±61.5 mg· dl-1vs-60.1±38.6 mg·dl-1），美他多辛改善了酒精中毒的症状，加速乙醇清除且无副作用。Calabrese等[6]认为，美他多辛通过保护细胞氧化还原状态，抑制酒精中毒所致自由基的产生及谷胱甘肽的缺乏。

1.2 丙酮酸乙酯（分子式C5H8O3）

丙酮酸在体内是多种代谢的中间产物，亦是糖酵解的终产物、三羧酸循环的底物。文献指出，丙酮酸可能是内源性抗氧化剂，参与细胞内自由基的清除，动物实验研究了其减轻器官损害和功能障碍的作用[7]。将丙酮酸乙酯溶液与乳酸林格氏液用于急性酒精中毒小鼠的治疗，与乳酸林格氏液相比，丙酮酸乙酯溶液组血ALT浓度降低，肝脂质过氧化水平降低，并降低核转录因子-κB的活性及肿瘤坏死因子-αRNA的表达，表明丙酮酸乙酯溶液可以降低急性酒精中毒所致肝脏炎症反应及肝细胞损伤[8]。

1.3 古拉定（还原型谷胱甘肽）

还原型谷胱甘肽是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（-SH），巯基与体内的自由基结合，从而加速自由基的排泄。大量饮酒后，乙醇在体内代谢产生大量自由基，组织中还原型谷胱甘肽显著减少，氧化型谷胱甘肽增加。

郭长吉等[9]在临床上对40例急性酒精中毒患者分别采用古拉定和纳洛酮注射液治疗，结果显示2 h后古拉定治疗组乙醇血药浓度下降较纳洛酮组明显加快，古拉定治疗组患者神志及四肢运动恢复正常的时间较纳洛酮组短，古拉定治疗未发现明显的副作用。另外一项临床研究将谷胱甘肽治疗与促乙醇氧化疗法（5%葡萄糖注射液250mL＋胰岛素20u静滴配合VitC、VitB6静注）用于急性酒精中毒治疗并进行比较，谷胱甘肽治疗组患者苏醒时间明显短于促乙醇氧化疗法[10]。可见，谷胱甘肽注射液有望成为治疗急性酒精中毒的有效药物。

1.4 甲氧芬酯

甲氧芬酯主要作用于大脑皮质，促进脑细胞氧化还原，调节神经细胞代谢，增加脑细胞对糖类的利用，对中枢神经系统具有兴奋作用，其分子式为C22H23NO4。一项纳入105例急性酒精中毒患者的研究，比较了甲氧芬酯与纳洛酮的治疗效果，结果两组治疗效果相当[11]。但是甲氧芬酯过量中毒可表现为焦虑不安、活动增多、共济失调、惊厥、心悸等，在临床应用时应注意与酒精中毒症状区分，密切观察及时处理。

1.5 阿立新A（食欲素）

对于正常哺乳动物，下丘脑神经肽食欲素对维持和促进机体觉醒有重要作用。有研究在大鼠动物模型中将阿立新A用于急性酒精中毒所致昏迷的催醒，发现阿立新A可以减少急性酒精中毒昏迷大鼠翻正反射消失的时间，且其脑电图上δ波减少[12]。阿立新A通过激活前额叶皮层神经元活动，主要作用在组织胺能系统、去甲肾上腺素能系统及5-羟色胺能系统，发挥觉醒作用。但是该实验中通过脑室内注射给药，其给药方式特殊，临床扩展应用困难。

1.6 AMPA受体增强剂

最近，有体外研究认为，乙醇可以调节AMPA受体（α-氨基-3羟基-5甲基-4-异恶唑丙酸受体）介导的谷氨酸能神经传递系统。Jones等[13]实验指出，通过给予AMPA受体增强剂LY404187和LY451395可以增强受体介导的神经传递，从而逆转急性酒精中毒所致中枢神经系统的抑制效应，可以改善乙醇所致机体运动失调，有望成为治疗急性酒精中毒的方案之一。

2 中药单体

2.1 二氢杨梅素

二氢杨梅素 （Dihydromyricetin，DHM）的分子式为C15H12O8，其属于葡萄科蛇葡萄属的一种野生木质藤本植物，主要活性成分为黄酮类化合物，此类化合物具有清除自由基、抗氧化、抗血栓等作用。Shen等[14]建立动物模型将DHM（分别使用0.3、0.5、1、10 mg·kg-1）用于治疗急性酒精中毒的研究，与对照组比较，DHM可以减少大鼠醉酒后翻正反射消失持续的时间，且随着剂量的增加，翻正反射消失持续时间越短。然而，与对照组相比，1 mg·kg-1及以下剂量的DHM对乙醇血药浓度变化无影响，10 mg·kg-1时乙醇血药浓度下降。另外，使用GABAA-BZ位点拮抗剂氟马西尼进一步研究了其可能的作用机制，氟马西尼与DHM对乙醇所致翻正反射消失有竞争性作用，表明DHM作用于GABAA-BZ位点是其治疗酒精中毒的作用机制。DHM在酒精中毒前30 min或中毒后30 min使用均有效。以往的研究表明，乙醇影响中枢神经系统中抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）和兴奋性神经递质谷氨酸之间的平衡[15]，酒精的急性摄入可以增强GABAA受体介导的中枢神经系统抑制作用[16]，证实酒精中毒与GABAA受体相关。

2.2 姜黄素

姜黄素是主要的黄色素，从姜黄的根茎提取出来。可以与金属离子结合成螯合物，Zn（Ⅱ）-姜黄素即为锌与姜黄素结合而成。在一项大鼠急性酒精中毒模型的研究中指出，Zn（Ⅱ）-姜黄素可以抑制酒精所致的全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、红细胞刚性指数及血细胞比容增加。Zn（Ⅱ）-姜黄素剂量依赖性的抑制酒精所致血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量升高、谷胱甘肽水平下降及SOD活性的降低[17]。氧化应激是乙醇引起组织损伤的重要机制，减少自由基产生、增强机体抗氧化功能是减少乙醇对器官损伤的重要方法。MDA是测量机体氧化应激水平的常用生化标志，而SOD是机体清除体内自由基的重要酶之一。该研究通过检测MDA的含量及SOD的活性证实，Zn（Ⅱ）-姜黄素通过抗氧化机制降低酒精所致肝脏损伤，并认为是锌和姜黄素协同作用的结果。姜黄素单独使用亦具有改善急性酒精中毒小鼠的抗氧化活性，减轻肝脏损伤的作用[18]。

2.3 葛根素

葛根素是葛根的重要成分之一。葛根素的分子式是C21H20O9。Cui等[19]使用2%注射用葛根素，研究其对酒精中毒大鼠的保护作用。与对照组相比，葛根素（200 mg·kg-1）干预组大鼠心肌组织SOD含量增多，MDA、AST（谷草转氨酶）和CPK（肌酸磷酸激酶）含量减少，Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性增高；葛根素（100 mg·kg-1）干预组除了Na+-K+-ATP酶活性与对照组相比未增高，其他改变与200 mg·kg-1葛根素干预组相似。葛根素干预组大鼠心肌纤维排列较规则，渗血减轻，闰盘结构较清晰。另外，葛根素增强SOD对自由基的清除能力，抑制脂质过氧化对酒精中毒所致的氧自由基对心肌的损伤，对心肌细胞有保护作用。Zhao等[20]实验亦证实葛根素具有抑制急性酒精中毒所致氧化应激的作用。

3 中药复方

3.1 醒脑静

醒脑静注射液主要成分是麝香、冰片、郁金、栀子等中药，具有清热、解毒、凉血、活血、开窍醒脑的作用。其中主要成分麝香具有气味芳香，善于走窜，有很好地开窍通闭的性能。冰片亦有辛香走窜、疏通诸窍的功能，可以协同麝香发挥兴奋中枢神经系统的功效。Bai等[21]使用兔建立急性酒精中毒模型并在急诊室内对急性酒精中毒患者使用醒脑静治疗，检测其β-EP（β-内啡肽）、自由基及超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）。醒脑静在急性酒精中毒动物模型中及对醉酒患者均具有促进苏醒的作用，并认为醒脑静因其抗氧化作用可以用于急性酒精中毒患者的治疗。

3.2 葛花提取物

葛花提取物中黄酮含量约为17.5%，5种主要的异黄酮为尼泊尔鸢尾异黄酮、金雀异黄酮、4，7-二羟基异黄酮、葛花苷及葛根素。Chen等[22]将葛花提取物灌胃预处理，再建立急性酒精中毒模型，与对照组相比，葛花提取物预处理组，可以延长小鼠酒精耐受时间、缩短酒精中毒时间，通过提高肝脏乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的活性，降低乙醇血药浓度、血清ALT（谷丙转氨酶）、AST水平，提高肝脏谷胱甘肽过氧化物酶及过氧化氢酶的活性，并且增强脑组织中超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，改善小鼠记忆损伤。Takano等[23]对葛花提取物的毒性进行研究，结果生物化学、血液学、解剖学及组织病理学研究未见毒理学改变。

3.3 复方麝香注射液

复方麝香注射液是由人工麝香、郁金、广藿香、石菖蒲、冰片、薄荷脑等经科学配方精制而成，具有豁痰开窍、醒脑安神的作用，用于痰热内闭所致的中风昏迷。近年来，国内不断有学者将其用于急性酒精中毒的治疗，胡正波等[24]对相关文献进行系统评价得出，西医常规治疗+复方麝香注射液治疗效果优于单独采用西医常规治疗；在常规治疗相同的情况下，复方麝香注射液与纳洛酮疗效相似。但是，复方麝香注射液有效治疗急性酒精中毒的作用仍然有待高质量、大样本、随机对照实验予以证实。

4 小 结

综上所述，基于急性酒精中毒对机体的影响，不同治疗药物其作用机制显著不同，因大量摄入酒精后引起机体的氧化应激，大部分药物通过其抗氧化机制，促进自由基的清除，保护细胞的氧化还原状态，从而发挥拮抗酒精中毒的作用，亦有药物作用于中枢神经系统内的神经递质传递系统，阻断了过量乙醇对中枢神经系统的抑制作用。其中部分研究只证实了药物对实验动物酒精中毒的有效性，其临床应用的可行性还须进一步的研究。

[1] Koop DR.Alcohol metabolism's damaging effects on the cell:a focus on reactive oxygen generation by the enzyme cytochrome P450 2E1[J]. Alcohol Res Health,2006,29(4):274-280.

[2] Quertemont E,Eriksson CJ,Zimatkin SM,et al.Is ethanol a pro-drug? Acetaldehyde contribution to brain ethanol effects[J].Alcohol Clin Exp Res,2005,29(8):1514-21.

[3] Spanagel R.Alcoholism:a systems approach from molecular physiology to addictive behavior[J].Physiol Rev,2009,89(2):649-705.

[4] Shpilenya LS,Muzychenko AP,Gasbarrini G,et al.Metadoxine in acute alcoholintoxication:adouble-blind,randomized,placebo-controlled study[J].Alcohol Clin Exp Res,2002,26(3):340-6.

[5] Diaz Martinez MC,Diaz Martinez A,Villamil Salcedo V,et al.Efficacy of metadoxine in the management of acute alcohol intoxication[J].J Int Med Res,2002,30(1):44-51.

[6] Calabrese V,Calderone A,Ragusa N,et al.Effects of Metadoxine on cellular status of glutathione and of enzymatic defence system following acute ethanol intoxication in rats[J].Drugs Exp Clin Res,1996,22(1):17-24.

[7] Sileri P,Schena S,Morini S,et al.Pyruvate inhibits hepatic ischemiareperfusion injury in rats[J].Transplantation,2001,72(1):27-30.

[8] Yang R,Han X,Delude RL,et al.Ethyl pyruvate ameliorates acute alcohol-induced liver injury and inflammation in mice[J].J Lab Clin Med,2003,142(5):322-31.

[9] 郭长吉，林三仁，陈 菲，等.古拉定对急性酒精中毒的治疗作用[J].医师进修杂志，2003，26（4）：20-1.

[10] 柳 锋，李 红.谷胱甘肽治疗急性酒精中毒 [J].中国新药与临床杂志，2003，22（4）：231-3.

[11] 陈晓龙，龙 波，熊慧生.甲氯酚酯治疗急性酒精中毒105例疗效观察[J].重庆医学，2008，37（14）：1589-90.

[12] Jia X,Yan J,Xia J,et al.Arousal effects of orexin A on acute alcohol intoxication-induced coma in rats[J].Neuropharmacology,2012,62 (2):775-83.

[13] Jones N,Messenger MJ,O'Neill MJ,et al.AMPA receptor potentiation can prevent ethanol-induced intoxication[J].Neuropsychopharmacology, 2008,33(7):1713-23.

[14] Shen Y,Lindemeyer AK,Gonzalez C,et al.Dihydromyricetin as a novel anti-alcohol intoxication medication[J].J Neurosci,2012,32(1): 390-401.

[15] Mukherjee S,Das SK,Vaidyanathan K,et al.Consequences of alcohol consumption on neurotransmitters-an overview[J].Curr Neurovasc Res, 2008,5(4):266-72.

[16] Lovinger DM,Homanics GE.Tonic for what ails us?high-affinity GABAAreceptors and alcohol[J].Alcohol,2007,41(3):139-43.

[17] Yu C,Mei XT,Zheng YP,et al.Zn(Ⅱ)-curcumin protects against hemorheological alterations,oxidative stress and liver injury in a rat model of acute alcoholism[J].Environ Toxicol Pharmacol,2014,37(2): 729-37.

[18] Zeng Y,Liu J,Huang Z,et al.Effect of curcumin on antioxidant function in the mice with acute alcoholic liver injury[J].Wei Sheng Yan Jiu,2014,43(2):282-5.

[19] Cui SQ.Effect of puerarin in myocardial protection in rats with acute and chronic alcoholism[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2011, 31(12):2035-8.

[20] Zhao M,Du YQ,Yuan L,et al.Protective effect of puerarin on acute alcoholic liver injury[J].Am J Chin Med,2010,38(2):241-9.

[21] Bai J,Zeng Q,Chai Z.Clinical and experimental study on treatment of acute alcohol intoxication with xiangnaojing injection[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi,1998,18(10):607-9.

[22] Chen X,Cai F,Guo S,et al.Protective effect of flos puerariae extract following acute alcohol intoxication in mice[J].Alcohol Clin Exp Res, 2014,38(7):1839-46.

[23] Takano A,Kamiya T,Tsubata M,et al.Oral toxicological studies of pueraria flower extract:acute toxicity study in mice and subchronic toxicity study in rats[J].J Food Sci,2013,78(11):T1814-21.

[24] 胡正波，贾宝岭，谢 梅，等.复方麝香注射液治疗急性酒精中毒的系统评价[J].中国药业，2013，22（22）：231-3.

Drug Therapy of Alcohol Induced Acute Intoxication:Review of the Literature

GAO Wan-lu,WANG Xiao-hai*
Department of Anesthesiology,Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210008,China

Acute alcohol intoxication is a clinically harmful condition that induces central nervous system dysfunction after the ingestion of a large amount of alcohol.Emergency treatments are performed for the patients with acute alcoholism,such as hastening the elimination of alcohol,drug therapy,blood purification and symptomatic treatments.Literature has been reviewed for treatments of alcohol induced acute intoxication through various mechanisms.

Acute alcoholism;Drug therapy

R595.6

A

1673-7806（2015）01-059-03

高万露，女，硕士生 E-mail:gaowanlu1213@163.com

*通讯作者汪小海，男，主任医师 E-mail:519602322@qq.com

2014-08-14

2014-11-24