深静脉血栓形成治疗新进展

孙倩 丁文侠 李鸿彬

深静脉血栓形成治疗新进展

孙倩 丁文侠 李鸿彬

【摘要】深静脉血栓形成（DVT）在欧美是一种比较常见的血管外科疾病，多发生于下肢，在我国，随着诊断意识和检查技术的不断提高，病例数呈明显上升趋势。DVT最大的危害是其并发症，如未得到及时、适当的治疗易发展为血栓形成后综合征、股青肿、股白肿以及肺栓塞。肺栓塞是临床上导致死亡的一个重要原因，而血栓形成后综合征则严重影响患者的生活质量及工作能力，股青肿和股白肿可导致截肢，故DVT的治疗是一个深受关注的话题。

【关键词】深静脉血栓形成；治疗；注射用重组人尿激酶原

作者单位：300410天津，天士力控股集团研究院药政事物中心

New Progress in Treatment of Deep Venous Thrombosis

SUN Qian DING Wenxia LI Hongbin, Tasly Holding Group Academy, Center For Regulatory Affairs, Tianjin 300410, China

[Abstract]In Europe and the United States, Deep Vein Thrombosis (DVT) is a common vascular disease, it often occurs in the lower limbs. With the improvement of the awareness of diagnosis and inspection technology, the number of cases showed a clear upward trend in China. The greatest harm of DVT is its complication, such as the post thrombotic syndrome, the swelling of the femoral, the swollen of the femoral and the pulmonary embolism after the thrombosis. Pulmonary embolism is an important clinical cause of the death; post thrombotic syndrome will seriously affect the patients’ quality of life and the abilities of work; the swelling of the femoral and the swollen of the femoral can cause the accidents of amputation. In conclude, the treatment for DVT is a deeply concerned topic in China.

[Key words]Deep venous thrombosis, Treatment, Recombinant human prourokinase for injection

深静脉血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）是指血液在深静脉腔内异常凝结，阻塞静脉管腔，导致静脉回流障碍，引起远端静脉高压、肢体肿胀、疼痛及浅静脉扩张等临床症状的一种多发病，多见于下肢，是继心脏病及卒中之后最常见的血管性疾病，在临床上血管外科常见。据美国的有关学者调查，近年来每年新增病例由原来的0.1%～0.3%上升至5%左右[1]。随着诊断意识和检查技术的提高，病例数呈明显上升趋势，如未得到适当治疗易发展为血栓形成后综合征（post-thrombotic syndrome, PTS）、股青肿、股白肿甚至发生肺栓塞而死亡。DVT的治疗方法多样，目前国内外对各种治疗方法的研究也在逐步完善。本文就DVT的治疗新进展作一综述。

1　病因

19世纪中期（1946～1956），Virchow提出静脉血栓形成的三大因素，即静脉血流滞缓、静脉壁损伤和血液高凝状态，至今仍被沿用。但在上述三大因素中，任何一个单一因素往往都不足以直接致病，而是各种因素的组合，尤其是血流滞缓和高凝状态，才可引起血栓的形成。目前，对于DVT的形成有了不少新的认识，如遗传因素、手术、创伤、恶性肿瘤、口服避孕药、肥胖、制动等外在因素，其中，有些学者认为遗传因素的影响更为显著。

2　诊断

DVT的诊断是以临床表现（肢体肿胀、疼痛）结合彩色多普勒超声检查，以及实验室检查。但约有50%的病例，急性深静脉血栓形成不能单独由临床诊断来确诊, 需要进行一些准确的诊断检查。随着诊断技术的不断提升，大部分深静脉血栓形成病例可以得到早期诊断。

2.1 实验室检查

实验室检查是进行人血浆D-二聚体测定的检查方法，D-二聚体是反映凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物。诊断急性DVT的灵敏度较高（＞99%），＞500 μg/L（ELISA法）有重要参考价值。D-二聚体升高，表明有血栓形成而激发的继发性纤溶反应，可提示机体内可能有血栓形成。D-二聚体含量的检测是筛查DVT的一种手段，测定结果阴性可排除DVT的诊断[2]。

2.2 超声多普勒

彩色多普勒超声作为一种无创伤性血管造影技术在DVT诊断中应用广泛[3]。目前，彩超检查在临床上是应用最广泛、实用价值最高的检测方法。其具有无创伤、可反复检查、诊断准确率高等优点。研究[4]报道彩色多普勒超声诊断DVT的敏感度＞93%、准确率＞90%。因此，彩色多普勒超声可准确判断静脉内是否有血栓及血栓累及的范围，可作为首选的确诊性检查手段。

2.3 静脉造影

深静脉造影是诊断下肢DVT的“金标准”[5]，其对下肢静脉主干血栓形成的诊断准确率较高，可了解血栓的部位、累及的范围及侧支建立的情况。缺点是有创、造影剂所带来的过敏、肾毒性以及造影剂本身对血管壁的损害易发生静脉血栓。目前，临床上逐步用超声检查来代替静脉造影检查。

此外，螺旋CT静脉成像和MRI静脉成像等检查技术可以辅助检查深静脉血栓形成，加以证实，以进行疾病的确诊。

3　治疗

3.1 DVT的治疗进展

抗凝治疗是DVT治疗中应用最早、最广泛的一种方法，抗凝治疗包括发病初始的肝素或低分子肝素治疗，之后持续长期的抗Vit K治疗，如华发令等。该治疗在临床上显示出能有效的减少血栓蔓延与复发，减少肺栓塞（pulmonary embolism, PE）的发生与死亡的危险[6]，但抗凝本身并不能使已形成的血栓溶解。因此，抗凝药物由于不能溶解血栓，一般不能阻止病程发展为血栓形成后综合征。

手术取栓治疗急性下肢深静脉血栓在20世纪40～60年代曾经盛行，但早期手术死亡率较高，远期随访报道静脉取栓的复发率和静脉血栓形成后综合征较高，于是手术取栓逐渐减少，非手术治疗逐渐代替手术治疗[7]。国内外一致认为，DVT一般不必手术取栓，但在出现股青肿、股白肿、或症状严重的髂股静脉血栓、下腔静脉血栓时，应考虑使用取栓术。

近年来，以减少血栓负荷为目标的侵入性技术越来越多被关注与应用。80年代，全身系统性溶栓（尿激酶、链激酶或组织纤溶酶原激活物）被证实可以使血栓溶解，治疗效率也较抗凝治疗有了显著提高，但过敏反应、颅内出血等不良副作用增加。

DVT的治疗经过几十年的发展，以单纯抗凝、手术取栓以及

系统溶栓的治疗方式，其疗效及安全性都不尽人意。随着介入技术的发展，导管插入血栓直接溶栓，显示了良好的临床效果与安全性。90年代初，“经皮导管灌注直接溶栓术”开始用于临床。导管直接溶栓（Catheter-directed thrombolysis, CDT）是直接将纤溶酶原激活物集中输入血栓中，有效地局部针对性地溶栓并恢复静脉的通畅，同时减少系统溶栓带来的系列副作用，该手段越来越多地在临床上被得到关注与应用。很快，国内也出现了采用CDT治疗急性DVT的成功经验报道[8]。当今，随着介入技术的普遍开展，导管溶栓治疗2008年被列入美国胸科医师学会血栓栓塞性疾病抗栓治疗指南，并推荐治疗急性深静脉血栓形成的方法之一，正逐渐成为临床上治疗急性下肢DVT的重要手段。

3.2 溶栓药物的发展

DVT的治疗，不论是采取系统溶栓还是介入溶栓，都需要安全、有效的溶栓药物。因此，高效、安全的溶栓药物仍是当前备受关注的问题，高效、低副作用的溶栓剂是今后发展的必然方向。

1933年，Tillett等从β-溶血性链球菌中分离出了一种纤溶物质，后来被命名为链激酶（SK）。直到1963年，McNicol等将链激酶应用于动脉疾病。由于链激酶为一种非纤维蛋白特异性溶栓剂，在使用中可引起全身纤溶，出血风险大，另外，链激酶是来自溶血性链球菌的一种异源蛋白，有抗原性，不能反复给药。因此，链激酶不是常规长时间纤维蛋白溶解药物的最好选择。这促使其他药物的诞生，主要是尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂。

尿激酶（UK）于1965年获准在日本上市，1978年雅培公司生产的尿激酶（abbokinase）获准在美国上市，1982年天津市生物化学制药厂生产的UK获准在中国上市。UK是从人尿中提取的一种丝氨酸蛋白酶，可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，裂解纤溶酶原为纤溶酶，而纤溶酶不仅能降解纤维蛋白凝块，也能降解纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和Ⅷ，同时抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，从而发挥溶栓及预防血栓形成的作用。UK无抗原性，可重复应用，快速溶解新鲜血栓。但，无论是SK还是UK，均为外源性纤溶系统激活剂，直接使纤溶酶原转化为纤溶酶，从而溶解新鲜血栓中的纤维蛋白酶，并消耗凝血因子和纤维蛋白。大剂量尿激酶或链激酶进入血循环后，可使新鲜血栓溶解，造成凝血因子消耗和纤维蛋白降解产物（FDP）积聚为特征的全身性血凝溶解状态，引起全身纤溶系统亢进，从而导致出血并发症的发生。

早在二十世纪八十年代，Rijken and Collen从黑色素瘤细胞中纯化出一种被称作人外源性纤溶酶原激活剂（human extrinsic plasminogen activator）的物质，后被命名为组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）。在1984年t-PA用于急性心肌梗死的患者，发生了即时溶栓。t-PA存在于血管内皮、血液和组织中，它属于天然的血栓选择性纤溶酶原激活剂，能择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，从而溶解血栓。后来，通过基因重组技术能生产大量的重组组织型纤镕酶原激活剂（rt-PA），rt-PA与t-PA的组成结构完全一样，也具有选择性溶解血栓的作用。但机制与t-PA不同，不影响血循环中纤溶系统，因而不产生全身纤溶状态。其半衰期短，仅3～5分钟。血管再通率亦优于尿激酶和链激酶，平均再通率70%左右。重组组织型纤溶酶原激活剂已广泛应用于临床，临床大量数据统计显示，rt-PA的缺点是血管早期再闭塞率高（12%）。

重组人尿激酶原（rhPro-UK），又称为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，为尿激酶（UK）的前体，是具有纤维蛋白选择性的溶栓剂，出血副作用小，溶栓作用强，再通率高等优点，上市以来受到了广泛关注。从作用机制上看，重组人尿激酶原具有两个特点明显优于rt-PA：（1）重组人尿激酶原在血浆中不与蛋白水解酶抑制剂形成共价复合物,使其在碰到血块之前，不会消耗血液中的蛋白水解酶抑制剂而被中和掉。这些抑制剂的存在与防止全身性出血直接相关。而rt-PA则与抑制剂形成共价复合物，既消耗自身,又降低血液中抑制剂含量。（2）尿激酶原具有栓塞血栓专一性。rt-PA的血纤维专一性使它对栓塞血栓与伤口愈合血栓具有同样的溶解能力，因此rt-PA在溶栓的同时，可能造成更多的脑出血现象[9]。

为改进和提高溶栓药物的特异性、半衰期、溶栓效率等，研究者通过对t-PA,进行蛋白质工程技术的改造，获得了重组组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体（TNK-tPA），FDA于2000年批准Genentech，Inc公司的产品上市。可单次静脉推注使用，促进了溶栓治疗的快速进行，目前为院前溶栓治疗的首选纤溶剂。2015 年1月广州铭康生物工程有限公司获准注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂（Recombinant Human TNK Tissue-type Plasminogen Activator for Injection）在中国上市。TNK-tPA也属于rt-PA，作用和适应证同rt-PA。

3.3 溶栓药物的选择

常用的溶栓药物包括链激酶、尿激酶、纤溶酶原活化剂等。其中，溶栓药物链激酶因变态反应，现已在临床很少使用。纤溶酶原活化剂包重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）和单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（rhPro-UK），被认为是目前具有良好前景的一种溶栓剂。rhPro-UK又称为重组人尿激酶原，是我国自主研发的生物制品一类新药，2010年被列为国家科技重大专项，是“十一五”重大新药创制科技重大专项中的第一个治疗用生物制品一类新药。rhPro-UK是UK的前体，为一个单链的蛋白质分子，经过蛋白酶切后转化为双链的有活性的尿激酶。本身活性很低，其在血浆中只有微弱的活性，不与血浆中的蛋白水解酶抑制剂形成共价复合物，对体内纤溶系统影响很小。只有重组人尿激酶原被运送至血栓局部，经纤维蛋白溶解酶等酶的激活，形成尿激酶后，才能发挥其溶栓作用。其溶栓作用表现出很强的特异性，对血栓局部的溶解作用很强，而对全身的纤溶系统影响较小，因此重组人尿激酶原是特异性的纤溶酶原激活剂。

3.4 DVT溶栓治疗时机的选择

通过介入将溶栓药物直接接触血栓表面，可以使绝大部分血栓完全或大部分溶解[10]。运用置管溶栓与相关抗凝药物的联合使用，提高了DVT的治疗效果。通过选择合适的溶栓药物和治疗手段，关于溶栓治疗最佳时间问题将影响到治疗效果。CDT时机的选择将影响到血管能否再通，静脉瓣膜功能的保护和症状的缓解。这些因素决定了治疗的有效率和PTS的发生率。新鲜血栓对溶栓的反应好于陈旧性血栓[11]。目前，比较公认的最佳溶栓时机是在血栓形成的14d内，超过14d也可进行溶栓。因此，选择溶栓不必过于拘泥于发病时间，对于超过14天甚至长达1个月的患者进行溶栓治疗依然有疗效。究其原因可能是部分患者发病较缓、病程较长。另外，静脉血栓形成是一个逐渐过程，血栓形成在时相上是非均一性，即在同位血栓体上存在着不同新鲜度的差异。因此，在治疗上可根据患者综合体征进行溶栓治疗。

众多的临床经验表明，溶栓时间窗为7 d内的新鲜血栓效果较好，也有报道成功溶解2周以上甚至1个月之久的血栓。

综上所述，DVT的治疗在发展中经历了多种技术和手段，从抗凝、手术取栓、系统溶栓到今天比较认可的导管直接溶栓。溶栓治疗时应严格掌握各种手段的适应证，根据患者的病情、年龄、身体状况等因素，掌握治疗时机，选择合适的溶栓药物。早期确诊、早期治疗是关键，随着病因研究的深入及诊疗水平的不断提高，将使更多DVT病人得到早期治疗，从而改善预后，减少肺动脉栓塞和血栓形成后综合征的发生。总之，对于DVT治疗的最佳策略仍需临床继续深入研究，但介入治疗技术的发展和安全有效的溶栓药物的开发应用为DVT的治疗提供了广阔的前景。

参考文献

[1]Carrier M，Le Gal G，Wells PS，et al. Systematic review：casefatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism[J]. Ann Intern Med, 2010, 152(9)：578-589.

[2]董梅，齐宝庆. 下肢深静脉血栓形成的治疗进展[J]. 医学与哲学(临床决策论坛版)，2011，6(32)：50-52.

[3]沈莉，顾建平． 髂静脉受压综合症的影像诊断进展[J]． 介入放射学，2010，19(1)：75-78．

[4]查长松，赵玉华，林荣莉，等． 下肢深静脉血栓超声不同方法的对比研究[J]. 中国超声医学杂志，1998，14(7)：56-58.

[5]王琦，张先发，沈骏，等. “低风险”人群初次人工关节置换术后的深静脉血栓[J]. 中华骨科杂志，2007，27(2)：106-109.

[6]Segal JB， Streiff MB， Hofmann LV， et al. Management of venous thromboembolism： a systematic review for a practice guideline[J]. Ann Intern Med，2007（146）：211-222.

[7]罗小云，吴庆华，寇镭. 手术取栓治疗急性下肢深静脉血栓形成的系统评价[J]. 中国循证医学杂志，2006，6 (11)：815-819.

[8]黄晓钟，张纪蔚，梁卫，等. 介入腔内溶栓治疗急性下肢深静脉血栓形成[J].介入放射学杂志，2006，15(10)：592-596.

[9]宁荣霞，王瑞，崔晓迎. 新型溶栓药物重组人尿激酶原[J]. 中国新药杂志，2008，17(5)：430-432.

[10]黄晓钟，梁卫，叶猛，等. 导管直接溶栓治疗下肢深静脉血栓形成[J].介入放射学杂志，2008，17(2)：11-14.

[11]黄居斌，黄永坤. 下肢深静脉血栓的溶栓治疗进展[J]. 医学综述，2014，1(20)：77-79.

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.18.066

【文章编号】1674-9308（2015）18-0101-03

【文献标识码】A

【中图分类号】R543.3