小胶质细胞与β淀粉样蛋白致阿尔茨海默病研究进展



小胶质细胞与β淀粉样蛋白致阿尔茨海默病研究进展

狄婷婷1王瑞婷

(承德医学院,河北承德067000)

关键词〔〕阿尔茨海默病(AD)；小胶质细胞；β淀粉样蛋白

1承德护理职业学院

第一作者：狄婷婷(1981-)，女，讲师，硕士，主要从事阿尔茨海默病发病机制研究。

阿尔茨海默病(AD)主要表现为进行性记忆和认知功能下降，行为异常和社交障碍〔1〕。其主要病理改变是大脑皮层和海马等脑区神经细胞外老年斑(SP)形成、神经细胞内出现神经纤维缠结(NFT)、神经突触丢失和神经元大量死亡〔2,3〕。AD患者脑内出现大量蛋白样沉淀及神经纤维的交联。β-淀粉样蛋白(Aβ)是脑内蛋白样沉淀最重要的组成部分〔4〕。尽管AD发病机制目前还不十分明确，Aβ作为AD发病的始动因子已得到认可，Aβ主要来源于淀粉样前体蛋白(APP)，在中枢神经系统中的神经元、小胶质细胞(MG)、星形胶质细胞(AC)和内皮细胞都有表达〔5〕，其中MG作为中枢神经系统的巨噬细胞、免疫细胞，在Aβ导致的神经炎症中可能会承担着重要作用。有研究〔6〕认为MG在AD发生过程中起着“双刃剑”的作用，即Aβ激活MG，活化的MG清除Aβ，但过多Aβ可能降低MG的吞噬功能，促使MG释放炎症介质损伤神经元。本文就MG与Aβ所致AD间关系的研究进展进行综述。

1Aβ的异常沉积

Aβ是脑内蛋白样沉淀最重要的组成部分,是构成SP的主要成分,AD主要的病理特征是大脑中Aβ异常聚集〔7〕。Aβ代谢异常是AD的一个重要的病理过程。对Aβ引起AD的机制研究主要集中在氧化应激、炎症反应和神经元凋亡等，三者关系密不可分。有研究显示Aβ本身可产生活性氧(ROS)〔8〕，也可通过多种途径诱导ROS产生〔9〕，Aβ沉积可以诱导ROS产生，ROS损伤生物膜，影响细胞功能，导致能量代谢障碍引起细胞凋亡。Aβ与其特异性受体结合后激活胶质细胞，释放补体，细胞因子、自由基、细胞毒性物质等，增敏神经元的兴奋性毒性反应和增强低糖毒性对神经元的损害。

Aβ的异常沉积可能是AD中炎症反应的始动因子，通过持续地激活炎症修复机制将正常情况下的急性炎症反应转变为慢性炎症损伤。全长的APP可在Aβ16残基处被α分泌酶水解，产生可溶性APP(SAPP)片段及C末端片段。SAPP具有保护神经元并促进神经元生长的作用，而Aβ却具有神经细胞毒性作用。因此，AD的病情发生发展变化情况取决于患者脑内Aβ代谢途径及SAPP代谢途径中优势效应。炎症反应是机体对刺激所出现的一种防御反应，是由于Aβ沉积所产生的一种继发性反应，也是导致机体神经退行性病变的主要因素之一。Aβ沉积是AD病理过程中的最初事件，其可诱发一系列的炎症反应，包括胶质细胞增生、激活炎症细胞和化学因子，促使神经细胞产生NFT，加速神经细胞的死亡，而其又能成为炎症反应的刺激因素，并使大脑内炎症反应不断延续，病灶不断扩展。非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs抗AD的作用机制可能与作用于PPAR-γ的结合位点，下调β-分泌酶的表达，减少Aβ的产生有关〔10〕。NSAIDs可以减少Aβ的聚集，抑制神经胶质细胞的增殖与活化，改善老年大鼠的空间学习记忆能力。研究显示，NSAIDs能够抑制β、γ-分泌酶的作用，从而影响APP的代谢〔11〕。舒林酸、吲哚美辛(消炎痛)等NSAIDs可以通过抑制Rho-Rho相关激酶(Rho-ROCK)信号通路，从而使PS21构象发生改变，γ-分泌酶活性降低，Aβ生成减少〔12〕，抑制AD患者脑内慢性炎症反应。

2胶质细胞激活释放炎症因子

炎症反应是机体对于外界刺激所引起的一种防御反应。在AD患者的脑内存在慢性炎症反应，参与炎症反应的细胞主要是神经胶质细胞，包括AC、MG和少突胶质细胞。在炎症早期，这些细胞被激活，可清除过多的Aβ，但是当大量的胶质细胞激活后，又可释放出多种细胞趋化因子、补体及其激活物。

MG的活化可通过释放金属基质蛋白酶来降解Aβ，阻止AD中Aβ沉积和SP的形成，在抗体介导下MG还可对Aβ进行清除。尽管MG可以降解Aβ，但这种能力具有不完全性，彼此之间相互作用激活了多种信号转导途径，MG能够释放出大量的炎性因子、神经毒性因子和兴奋性毒性物质，导致神经元细胞损伤。大多的Aβ是与MG膜上的受体相结合，也有的是与载脂蛋白(Apo)E相结合后再作用于ApoE受体，通过Src家族的酪氨酸激酶(TK)Fyn、Lyn和Syk等因子激活细胞外调节激酶(ERK)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等一系列的信号传导通路，从而使神经细胞损伤的信号通路被激发，引起神经细胞的损伤〔13〕。AC表面的晚期糖化终产物可以与Aβ相互作用，通过引发细胞内的信号转导机制，而产生炎症递质〔14,15〕。AC活化后，合成包括补体受体和补体成分如C3、C5a及白细胞介素(IL)-1、前列腺素(PG)等多种炎性物质，从而导致脑内免疫炎症反应的发生。导致炎症损伤反应可能与补体活化后形成的膜攻击复合物及中间产物C5a有关。膜攻击复合物通过对补体高度敏感的神经元细胞进行破坏，刺激MG产生膜磷脂和花生四烯酸及其炎症介质如白三烯等。C5a可引起MG和AC表达出C5aR并向活化的部位聚集，而后又协同Aβ，刺激胶质细胞产生多种细胞因子、黏附分子、补体分子等，形成正反馈调节通路，进一步使局部炎症反应加重。AC不仅可以改变MG的形态特征，还可以使MG对Aβ的吞噬作用受到抑制，从而促进脑内Aβ的沉积。因此，AC与MG之间的相互作用可以促进AD患者脑内的炎症反应发生，这与Aβ沉积密切相关。

APP转基因小鼠TG2567的动物模型实验显示肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1α、IL-1β、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1、环氧酶(COX)-2及C1q的表达增强，导致非特异性炎症细胞浸润，从而产生慢性炎症反应，发生神经系统损伤〔16〕。同时，介导炎症反应的炎症因子又可以使APP转化Aβ，进一步加重炎症反应发生。AD炎症反应过程与IL-6的过度表达呈正相关。研究表明，将IL-6加入到原代培养的大鼠皮层神经元中，并应用Northern免疫印迹法进行分析，发现神经元中Aβ相关的mRNA表达明显增多，这就证明了IL-6可以改变Aβ的基因表达，从而促进Aβ的形成，使AD患者的免疫病理过程趋于恶化。Aβ通过MG产生神经细胞毒性，而这种神经损伤又可以再次激活MG引起神经受损，照此往复，形成一个恶性循环〔17〕。还有研究〔18〕显示，不同AD患者脑内的TNF-α表达均明显增高，而IL-1则有不同程度的降低，可以推断TNF-α的增高和IL-1的降低可能会成为炎症酶联反应的一个必要条件，这一点还有待证实。

3Aβ与MG之间的“双刃剑”作用

自1970年以来人们逐渐认识到MG是中枢神经系统的免疫效应细胞，参与炎症和神经损伤，是神经退行性疾病的始动因子和促进因素〔19〕。有研究〔20〕报道，MG处于静息状态时，缺乏吞噬功能，但具有吞饮和一定的迁移能力，可清除代谢产物，起到“清道夫”的作用。Kauppinen等〔21〕利用转基因动物实验发现Aβ沉积可激活MG；朱飞奇等〔22〕给大鼠海马注射Aβ可激活MG；李玮等〔23〕发现体外实验Aβ可激活MG；黄月等〔24〕采用不同剂量移植MG对AD大鼠脑内Aβ的作用发现Aβ有趋化MG的作用，综合研究结果不难确定Aβ异常沉积可以激活MG。Herber等〔25〕发现活化的MG可清除Aβ；黄月等〔24〕也发现活化的MG可吞噬Aβ，但大剂量的MG在对Aβ吞噬作用的同时加速了Aβ的形成；Krabbe等〔26〕发现过多的Aβ可降低MG的吞噬功能，应用Aβ疫苗降低Aβ后MG的吞噬功能可恢复，研究结果表明活化的MG可以清除Aβ，但活化的MG的清除能力和Aβ剂量之间的关系还有待进一步研究。Block等〔27〕报道活化的MG可释放炎症因子，引起神经元损伤；李玮等〔23〕发现体外Aβ诱导MG的炎性上清液可以通过Caspase-3诱导神经元凋亡，MG活化引起的慢性炎症过程是Aβ引起神经细胞凋亡的重要条件之一；Leuchtenberger等〔28〕发现给予NSAIDs后AD模型动物脑内Aβ沉积和活化态MG的数量均明显减少，脑内炎性反应明显减轻，可以确定活化的MG又会释放炎症因子，从而引起神经元损伤。

参考文献4

1王维治.神经病学〔M〕.第5版.北京:人民卫生出版社,2002:249.

2Brookmeyer R,Johnson E,Ziegler-Graham K,etal.Forecasting the global burden of Alzheimer's disease〔J〕.Alzheimer Dem,2007;3(3):186-91.

3庄丽英,张志珺.神经炎症与阿尔茨海默病〔J〕.中华行为医学与脑科学杂志,2012;21(7):664-5.

4纪明哲,杨亚伟,吴振宇,等.影响阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白产生、积聚的因素〔J〕.神经解剖学杂志,2011;27(5):579-82.

5曹植杰,刘晓峰.老年痴呆症的发病机制及检测指标〔J〕.实验与检验医学,2008;26(4):349．

6周杰,章翔.小胶质细胞与中枢神经系统损伤〔J〕.国外医学·神经病学神经外科学分册,2005;32(2):181-4.

7Mattson MP,Cheng B,Culwell AR,etal.Pathways towards and away from Alzheimer's disease〔J〕.Nature,2004;430:631-9．

8Ge YS,Teng WY,Zhang CD.Protective effect of cyclophilin A against Alzheimer's amyloid beta-peptide(25-35)-induced oxidative stress in PC12 cells〔J〕.Chin Med J(Engl),2009;122(6):716-24.

9Kim SY,Moon JH,Lee HG,etal.ATP released from beta-amyloid-stimulated microglia induces reactive oxygen species production in an autocrine fashion〔J〕.Exp Mol Med,2007;39(6):820-7.

10Lleo A,Berezovska O,Herl L,etal.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs lower Abeta 42 and change presenilin 1 conformation〔J〕.Nat Med,2004;10(10):1065-6.

11Veld BA,Ruitenberg A,Hofman A,etal.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Alzheimer′s disease〔J〕.N Engl J Med,2001;345(21):1515-21.

12Szekely CA,Breitner JC,Fitzpatrick AL,etal.NSAID use and dementia risk in the Cardiovascular Health Study:role of APOE and NSAID type〔J〕.Neurology,2008;70(1):17-24.

13Nagele RG,D′Andrea MR,Lee H,etal.Astrocytes accumulate A beta 42 and give rise to astrocytic amyloid plaques in Alzheimer disease brains〔J〕.Brain Res,2003;971(2):197-209.

14Miller MC,Tavares R,Johanson CE,etal.Hippocampal RAGE immuno-reactivity in early and advanced Alzheimer′s disease〔J〕.Brain Res,2008;1230:273-80.

15Ghidoni R,Benussi L,Glionna M,etal.Decreased plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end products in mild cognitive impairment〔J〕.Neural Transm,2008;115(7):1047-50.

16Sastre M,Walter J,Gentleman SM.Interactions between APP secretases and inflammatory mediators〔J〕.Neuroinflammation,2008;5:25.

17García-Matas S,de Vera N,Aznar AO,etal.In vitro and in vivo activation of astrocytes by amyloid-beta is potentiated by pro-oxidant agents〔J〕.Alzheimers Dis,2010;20(1):229-45.

18李龙宣,赵斌,许志恩,等.痴呆患者血清和脑脊液中炎前和抗炎细胞因子的变化〔J〕.第四军医大学学报,2007;28(5):453-5.

19Lee CY,Tse W,Smith JD.Apolipoprotein E promotes Aβ trafficking and degradation by modulating microglial cholesterol levels〔J〕.J Biol Chem,2012;287(3):2032-44.

20王均辉,孙峰波,秦绿叶,等.异常活化的小胶质细胞的特征与功能〔J〕.生理科学进展,2008;39(1):41-4.

21Kauppinen TM,Suh SW,Higashi Y，etal.Poly(ADP-ribose)polymerase-1 modulates microglial responses to amyloid beta〔J〕.J Neuroinflamm,2011;8(1):152.

22朱飞奇,何国厚,梁志坚，等.小檗碱对阿尔茨海默病大鼠模型小胶质细胞活化的影响〔J〕.中华神经医学杂志,2009;8(9):902-6.

23李玮，索爱琴，张杰文，等.β淀粉样蛋白诱导小胶质细胞的炎性上清液对神经元凋亡的影响〔J〕.中华医学杂志，2011;91(3):203-6.

24黄月，任秀花，张善峰，等.不同剂量移植小胶质细胞对阿尔茨海默病大鼠脑内β淀粉样蛋白的作用〔J〕.中华医学杂志，2011;91(33):2353-7.

25Herber DL，Mercer M，Roth LM,etal.Microglial activation is required for Abeta clearance after intracranial injection of lipopolysaccharide in APP transgenic mice〔J〕．J Neuroimm Pharmacol,2007;2(2):222-31．

26Krabbe G,Halle A,Matyash V,etal.Functional impairment of microglia coincides with beta-amyloid deposition in mice with Alzheimer like pathology〔J〕.PLoS One,2013;8(4):e60921.

27Block MI,Hong JS．Chronic microglial activation and progressive dopaminergic neurotoxicity〔J〕．Biochem Soc Trans，2007;35(5):1127-32．

28Leuchtenberger S,Beher D,Weggen S,etal.Selective modulation of Abeta 42 production in Alzheimer's disease:non-steroidal anti-inflammatory drugs and beyond〔J〕.Curr Pharm Des,2006;12(33):4337-55.

〔2014-12-19修回〕

(编辑苑云杰/杜娟)

通讯作者：王瑞婷(1969-)，女，教授，博士，硕士生导师，主要从事阿尔茨海默病发病机制及中药抗痴呆作用研究。

基金项目：河北省教育厅重点资助课题(ZD20131051)；河北省高校省级重点学科资助项目(20130337)

中图分类号〔〕R363.2〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)24-7270-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.145