培美曲塞联合铂类药物影响肺腺癌治疗疗效的因素分析

高　静　刘　磊　韩　强　胡丽丽

(徐州医学院附属医院药学部，江苏　徐州　221006)



培美曲塞联合铂类药物影响肺腺癌治疗疗效的因素分析

高静刘磊韩强胡丽丽

(徐州医学院附属医院药学部，江苏徐州221006)

摘要〔〕目的探讨培美曲塞(Pem)化疗剂量强度、预处理及其他因素对肺腺癌疗效的影响。方法结合2例Pem联合铂类治疗肺腺癌案例，分析治疗方案的剂量强度、维生素预处理的合理性，评估治疗效果，提出用药建议。结果对于肺腺癌，减少培美曲塞化疗剂量强度，影响有效血药浓度，进一步影响近期和远期疗效；至少5 d 12种复合维生素可满足Pem化疗预处理，但需联合维生素B12。结论培美曲塞化疗应按规定调整剂量强度，Pem进行化疗前维生素预处理有其必要性，多因素影响化疗效果。

关键词〔〕培美曲塞；铂类；剂量强度

抗肿瘤药物是恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分，近年来，随着新型化疗药物的不断涌现，肿瘤治疗方案也呈现出多样化的趋势。培美曲塞(Pem)是一种多靶点抗叶酸代谢药，可诱使肿瘤细胞Cdk2/cyclinA通路活化，活化的Akt蛋白激酶进而阻断肿瘤细胞S期分裂并诱导其凋亡〔1〕。因其临床疗效及耐受性较好，临床上多联合铂类药物用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。但是，在治疗过程中，受到多种因素的影响，会出现临床常见化疗方案的剂量强度不足、Pem化疗预处理与说明书不同等情况。现结合我院肺腺癌治疗案例，分析培美曲塞联合铂类方案剂量强度及其他因素对肺腺癌化疗效果的影响，为临床提供用药依据和建议。

1病例分析

1.1案例1患者，女，64岁，2015年2月12日因“发现颈部肿大淋巴结1个月”入院，确诊右肺腺癌。SPECT显示：两侧颈部、右锁骨下、纵隔、右肺门多发淋巴结FDG代谢异常增高，第4胸椎骨质破坏，考虑转移性病变；右侧颈部淋巴结穿刺细胞学示异性细胞，细胞核大、核仁明显、胞质丰富，考虑为转移癌；2015年3月5日颈左侧淋巴结活检术病理示恶性肿瘤，考虑为转移癌；免疫组化示：淋巴结转移性腺癌，肺组织来源；胸部增强CT示：①右肺门占位，右侧部分肋骨、局部椎体及附件骨质破坏(转移瘤)；②右肺下叶背段结节影。2015年3月20日第1周期化疗(注射用培美曲塞二钠，江苏豪森，批号：141201)；(卡铂注射液齐鲁制药，批号：WB2J1502002)Pem 800 mg，d1，CBP 400 mg，d1；毒副反应轻微，对症处理治疗好转。化疗2个周期后CT评价疗效。2015年4月10日因“‘右肺癌’1月余，1个周期化疗后”再次入院。2015年4月21日第2个周期化疗(厂家、批号同第1周期)Pem 800 mg，d1，CBP 400 mg，d1；毒副反应轻微，对症处理治疗好转；CT(2015年5月18日)疗效评价：疾病进展。近期体重无明显减轻，KPS评分：90 分。

第一作者：高静(1973-)，女，副主任药师，主要从事医院药学研究。

1.2案例2患者，女，62岁，因“发现右肺下叶占位2年余”于2013年12月12日中国人民解放军总医院，行胸腔镜下右肺下叶切除及纵隔淋巴结清扫术，术后病理示：右肺下叶周围型中分化腺癌伴钙化，肿瘤大小4.5×3.5×2.0 cm3。2014月10月18日复查肺部CT示：肺上结节。2014年10月20日至2014年12月12日，培美曲塞联合顺铂化疗3周期，2015年4月15日复查CT：两肺转移、右侧胸膜转移伴胸壁侵犯可能。2015年04月17日ECT：骨转移。2015年5年12日因“右肺癌术后1年余，多发转移4月”再次入院，KPS评分：80 分，本次化疗用药：d1～d6：5%葡萄糖注射液 500 ml+复合维生素(注射用12种复合维生素，山西晋德药业，批号：121502067)1支静脉滴注，2次/d，Pem化疗前预处理；d0：维生素B12(VitB12)注射液1 000 μg静脉滴注，2次/d，Pem化疗前预处理；d6:叶酸片400 μg口服，1次/d，Pem化疗前预处理；d6:0.9%氯化钠注射液100 ml+Pem 800 mg，静脉滴注，1次/d，PP方案化疗；d1-d3:0.9%氯化钠注射液500 ml+NDP 30 mg(注射用奈达铂，齐鲁制药，批号：E1412012)，静脉滴注，1次/d，PP方案化疗。

2讨论

研究表明，增加化疗药物的剂量强度或采用高剂量化疗，可提高一些血液系统恶性肿瘤的疗效。对恶性实体瘤，比如晚期NSCLC患者，提高剂量强度虽可增加疗效，但剂量依赖性不良反应随剂量增加增大，化疗效果仍不令人满意。怎样把握好化疗剂量，往往需要众多询证医学支撑，以期获得最佳疗效，尽量减少不良反应。

剂量强度(DI)：指单位时间内患者接受的化疗药物的剂量，常以mg·m-2·w-1来表示。在乳腺癌化疗中，DI同时考虑了药物剂量和时间两个因素，用它来评价剂量-效应关系较为客观〔2〕。

按照案例1患者体表面积及曲线下面积(AUC)换算的剂量：Pem降低46.33%，CBP降低11.11%，明显低于DI降低百分比，Pem降低59.73%，CBP降低33.33%。因未考虑治疗周期的影响，按照患者体表面积及AUC换算的剂量，未准确反映剂量实际降低情况。DI综合了个体的体表面积、AUC、药物以及治疗周期的影响，更能反映实际用量不足的程度。依据2014.V.2NCCN指南，本案例即有剂量不足，又存在周期延长，其中CBP尤甚。患者各检查指标均未体现化疗禁忌，CT(2015年5月18日)疗效评价疾病进展，PP化疗方案剂量强度过低，疗效值得怀疑。

DI很高的化疗，峰浓度可以很高，也可以不高；Pem剂量增加，AUC和最高血浆浓度(Cmax)会呈比例增加，在肿瘤患者体内过程符合线性药动学特征，多周期治疗并未改变Pem的药代动力学参数〔3〕。导致剂量强度不足的主要原因是化疗间隔延长，另一方面，剂量的降低往往与使用药物的毒性有关，而目前，已有能控制这些毒性的有效方法。有研究表明：对于接受Pem联合DDP或CBP方案一线化疗的晚期非鳞NSCLC患者，相对剂量强度对近期疗效均有影响，对腺癌的远期疗效有影响，但对其他类型肺肿瘤远期疗效和不良反应无明显影响〔4〕。所以Pem化疗剂量强度减少，可影响有效血药浓度，使患者存活率降低，应予以特别关注。足剂量足疗程的规范化治疗是化疗疗效的保证，建议剂量强度应达到指南推荐剂量强度的80%。

案例2本次化疗前，患者未行口服叶酸片400 μg/d至少5 d预处理，而是使用复合维生素对症处理，已静脉滴注5 d，故常规予以化疗。复合维生素含叶酸414 μg，符合叶酸给予剂量(说明书规定化疗前7 d给予叶酸，至少应用5 d，量为350～1 000 μg/d)。在该方案治疗及随访过程中，未观察到叶酸缺乏相关不良反应。Pem给药前7 d内肌肉注射VitB12 1次，以后每3个周期肌注1次，剂量应为1 000 μg，该患者给药合理，未监测到VitB12缺乏血象异常等。另有实验表明，给予外源性高剂量的叶酸和VitB12并没有导致体内肿瘤细胞生长，反而可使患者获得更好的生存质量〔5〕。故Pem进行化疗前维生素预处理有其必要性，建议应用复合维生素进行Pem常规预处理时，联合说明书指导剂量的VitB12。

2008年9月30日美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准Pem联合顺铂(DDP)用于晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗。2009.V.2版NSCLC NCCN治疗指南推荐，Pem可以联合卡铂(CBP)作为一线化疗方案；疾病进展后，因其功效和良好的安全性，Pem单药可作为非鳞NSCLC的二线维持治疗方案，500 mg/m2，d1全量给予。2011年10月，欧盟委员会批准：在接受Pem联合DDP一线治疗期间，对于疾病没有进展的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，Pem单药可作为维持治疗。

一项meta分析表明，以治愈为目的，含DDP的联合用药方案是值得推荐的；相反，对于晚期NSCLC，以控制疾病进展或缓解症状为目的，可考虑应用含CBP的联合用药方案〔6〕。65～70岁非鳞NSCLC患者，得益于Pem和CBP的风险-效益优势，该方案可作为一线化疗维持治疗方案〔7〕。对于晚期转移性NSCLC患者，CBP联合剂量密集Pem(每2周给药一次)方案，Pem按照300 mg/m2剂量。

同时给予放疗可提高缓解率〔8〕。另一meta分析的结果表明〔9〕，奈达铂(NDP)联合化疗与DDP联合化疗比较，客观缓解率相当，恶心、呕吐以及肾功能损伤发生风险显著降低，但血小板减少的发生风险更高。以上多项临床研究说明，Pem联合铂类方案一线治疗晚期非鳞NSCLC与常用的第3代药物联合铂类方案相比效果相似，尤其对肺腺癌可获得更好的疗效；选择何种铂类药物应依据患者个体情况。

化疗药物对肿瘤细胞的杀伤遵循一级动力学规律，即一定剂量的药物只能杀灭一定比例的肿瘤细胞。虽然增加药物剂量可提高对肿瘤细胞的杀伤比例，但最有效的化疗，单次给药后最多也只能达到亚临床治愈水平。有学者设想通过缩短化疗的间歇时间，采用剂量密度化疗，提高药物剂量强度，增加抗癌疗效，但是，寻求高剂量、联合化疗，毒副反应相应增加，忽视患者生活质量，临床受益率未显示出优势。对于肿瘤晚期，最佳支持治疗(BSC)反而可能使患者获益。

在临床应用中，推荐Pem剂量调整方法：根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行，3 w化疗方案，可减低原剂量的75%或50%。如果患者发生≥3度的非血液学毒性(不包括神经毒性、3度转氨酶升高)时，应停止Pem治疗，直至恢复到疗前水平或稍低于疗前水平。对Pem进行化疗前维生素预处理，可减轻毒性反应，增加化疗耐受性；复合维生素可进行Pem预处理，但须联合说明书推荐剂量的VitB12。

对于联合用药增加疗效，有资料显示PS 2分(即PS评分差)的晚期NSCLC患者，NCCN指南中推荐单药化疗或含铂联合化疗，多为单药化疗。最近的Preliminary研究初步结果报告，对于PS 2分的患者，CBP联合Pem与Pem单药比较，中位总生存提高；但Pem联合CBP治疗组有治疗相关死亡4例。另外，Pem通过抑制TS的活性干扰肿瘤细胞复制，胸苷酸合成酶(TS)基因多态性可作为Pem疗效的决定型。有研究表明，非小细胞肺癌TS蛋白处于高表达，而肺腺癌TS蛋白3-UTR 1494 6bp基因型与Pem的治疗敏感性相关〔10〕。临床实践应注意个体差异，使多数肿瘤患者能够接受最佳药物剂量和化疗方案(单药或双药)，从而获得更好的远期疗效。

参考文献3

1Kun-Chieh Ch，Tsung-Ying Y，Chun-Chi W，etal.Pemetrexed induces S-phase arrest and apoptosis via a deregulated activation of akt signaling pathway〔J〕.PLoS，2014；9(5)：978-88.

2冯奉仪，周爱萍.剂量强度和高剂量化疗在乳腺癌中的应用〔J〕.中华肿瘤杂志，2002；24(2)：200-2.

3孙成春，王宝成，柳晓泉，等.培美曲塞在肿瘤患者体内的药动学〔J〕.中国医院药学杂志，2010;30(23)：1975-9.

4曹莉莉，徐红，李大鹏.剂量强度对培美曲塞联合铂类一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌疗效的影响分析〔D〕.苏州：苏州大学，2014.

5Tsung-Ying Y，Gee-Chen Ch，Shih-Lan H，etal.Effect of folic acid and vitamin B12 on pemetrexed antifolate chemotherapy in nutrient lung cancer cells〔J〕.Biomed Res Int，2013：389046.

6Christopher GA，Mark GK，David GP，etal.Cisplatin versus carboplatin for patients with metastatic non-small-cell lung cancer-an old rivalry renewed〔J〕.JNCI，2007;99(11)：828-9.

7Jose RP，Rebecca Ch，Mauro O，etal.Elderly subset analysis of randomized phase Ⅲ study comparing pemetrexed plus carboplatin with docetaxel plus carboplatin as first-line treatment for patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer〔J〕.Drugs R D，2013;13：289-96.

8Xinglei SH，Albert DN，Maria WW，etal.Phase I study of 'dose-dense'pemetrexed plus carboplatin/radiotherapy for locally advanced non-small cell lung carcinoma〔J〕.Radiation Oncol，2011;6：17.

9过为，李健华，王峰.奈达铂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效和安全性的Meta分析〔J〕.中国循证医学杂志，2013;13(1)：47-54.

10Xia W，Yadi W，Yue W，etal.Association of thymidylate synthase gene 3′-untranslated region polymorphism with sensitivity of non-small cell lung cancer to pemetrexed treatment：TS gene polymorphism and pemetrexed sensitivity in NSCLC〔J〕.J Biomed Sci，2013;20：5.

〔2015-10-30修回〕

(编辑曲莉)

通讯作者：胡丽丽(1982-)，女，主管药师，主要从事临床药学与临床药理学研究。

基金项目：徐州市社会发展科技基金(No.XZZDY1304)

中图分类号〔〕R969.3〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)24-7088-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.054