功能磁共振成像在轻度认知障碍患者中的应用研究进展

徐莉+林敏+钱琦+金平

[摘要] 轻度认知障碍是介于痴呆与正常的老年性脑部退化之间的一种类型，通常被认为是阿尔茨海默病的早期阶段。由于轻度认知障碍与正常老年性脑部退化都存在记忆力减退，而目前评价轻度认知障碍的方法都有一定的主观性，且受患者及诊断者自身因素影响较大。功能磁共振具有脑部功能成像及解剖成像的特点，能够很好地显示脑部的病理改变，可以通过测量相应病变区域治疗前后的相关影像学数值改变，能为轻度认知障碍的患者诊断提供客观的评价标准。

[关键词] 轻度认知障碍；阿尔茨海默病；功能磁共振成像；早期诊断

[中图分类号] R749.16；R445.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）23-0156-04

[Abstract] Mild cognitive impairment is a type of between dementia and normal age-related brain degeneration， is often thought of as the early stage of Alzheimers disease. Because the memory of mild cognitive impairment and normal age-related brain degeneration is loss， and the evaluation method of mild cognitive impairment have certain subjectivity， greatly influenced by patients and diagnose its own factors.fMRI has the characteristics of brain functional imaging and anatomical imaging， can display well pathological changes of the brain can be measured by corresponding numerical change lesion area of imaging before and after the treatment， to provide patients with mild cognitive impairment in the diagnosis of objective evaluation criteria.

[Key words] Mild cognitive impairment（MCI）； Alzheimers disease（AD）； Function magnetic resonance imaging （fMRI）； Early diagnosis

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI），这种疾病属于痴呆与正常的老年性脑部退化之间的一种类型[1，2]。MCI患者存在记忆损害，但没有其他认知功能损害，通常被认为是阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）的早期阶段，且2/3的AD患者是由MCI转变而来。随着全球人口老龄化的进展，AD患者的发病率将不断提高，因此早发现、早诊断、早治疗对于改善老年人的生活质量有重要意义。由于MCI患者与正常老年人的脑部退化都能导致记忆力减退，因此诊断MCI很困难。目前诊断MCI通常采用Petersen等[3]提出的标准，然而该诊断标准较大的主观性，缺少客观的评价方法。功能磁共振成像（funtional magnetic resonance imaging，fMRI）诞生于上世纪90年代，广义的定义主要包括三类技术：①脑血流测定技术；②脑代谢测定技术；③神经纤维示踪技术。经过多年来不断地临床试验和改进，目前fMRI既具有磁共振解剖成像的特点又具有功能成像的优势，同时也具有较高的空间和时间分辨率，在对轻度认知障碍患者研究中展现出了极高的应用价值，可以为诊断MCI提供较为客观的评价标准。

1 fMRI的成像原理

1.1 BOLD-fMRI的成像原理

血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）是由于神经元活动导致局部氧耗量和脑血流分布不一致所导致的局部磁场性质发生变化的原理。人体血液中的血红蛋白可以分为两种：含氧血红蛋白和去氧血红蛋白。人类机体中存在的血红蛋白在含氧量出现变化时会产生不同的电磁信号，氧合血红蛋白是抗磁性物质，对质子弛豫影响不大。去氧血红蛋白属顺磁物质，可以造成磁场不均匀性增加，因此产生更多的矢相位，相应的收集到的T2信号就会减少，最终导致局部T2加权像信号减弱。当脑部神经发出指令时，神经元释放神经递质，从而引起神经电信号的传递，神经传递的信号会增加脑部供血，伴随着脑部供血量的增加，机体内局部的去氧血红蛋白的含量下降，最终体现出T2加权信号增强的结果。

BOLD-fMRI可分为任务相关fMRI（task-related fMRI）和静息态fMRI（resting-state fMRI，RS-fMRI）。任务相关fMRI是在实验者给予受试者某种特定实验任务刺激，同时进行BOLD-fMRI信号采集，并分析受试者在任务状态下各脑区的功能状态，常见的任务刺激包括记忆、言语、计算、视觉及听觉刺激等。静息状态下自发性血氧水平依赖（BOLD）信号具有低频振动（low frequency fluctuations，LFFs）的特性，信号能够反映自发性神经活动的现象，大脑的许多脑区都存在这种低频波动，且功能相似的各脑区之间存在明显的空间相关性即功能连接，人为将其分为多个网络，其中最活跃的是默认模式网络（default mode network， DMN），其在任务模式下是负激活的。

1.2 DTI的成像原理

扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的成像的物理基础是分子的弥散运动以及弥散运动的方向依赖性。弥散的方式有两种：一种是各向同性弥散，另一种是各向异性弥散。对于扩散的各向异性量化的指标，主要包括各向异性（fractional anisotropy，FA）、平均弥散率（mean diffusivity，MD）、轴向扩散值（axial diffusivity，AD）等。人类的脑组织分为脑白质和脑灰质，其中脑白质具有较高的各向异性。脑组织中的轴突结构如果发生损伤或脱髓鞘改变时相应的各向异性就会生改变，这样就可以通过上述指标进行测量，为白质结构的改变提供客观的、量化的判断依据。同时，Ramu等[4]利用DTI技术进行研究为中枢神经系统损伤后脑白质的病理学改变以及恢复情况提供确切的信息。另外，白质纤维束成像技术能够实现用三维视角观察神经纤维束的走行方向，同时也能够对神经纤维束与脑部患病区域的联系进行多方位检查[5]。

1.3 ASL的成像原理

动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL），是一种利用动脉血中的水分子作为内源性示踪剂，无创性的磁共振灌注成像检查技术。目前国际上将ASL技术根据其原理分为连续式动脉自旋标记和脉冲式动脉自旋标记两种，以及最近提出的一种伪连续式动脉自旋标记的模式[6]。ASL主要的量化指标为脑血流量（cerebral blood flow，CBF）。

1.4 MRS的成像原理

磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）成像技术是一种分子成像技术，利用磁共振现象和磁共振化学位移在体内非侵入性检测的某些化合物，其可用于一个特定组织，通过某些化合物的代谢、生化和半定量分析来进行研究的方法。1H-MRS在人体内含量最大且核磁敏感性最高的物质，目前临床用它的相关代谢产物来更多的反映活体组织代谢变化。1H-MRS在MCI及AD患者中的脑内的主要代谢产物有乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、肌醇（myo-inositol，MI）、胆碱（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）等。MCI及AD患者的MRS研究多集中于后扣带回、海马区、左侧额叶等脑功能区，主要通过计算测量NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/MI等值反映MCI及AD的病理变化。

2 fMRI在轻度认知障碍患者中的应用

2.1 BOLD-fMRI在轻度认知障碍患者中的应用

Das SR等[7]设计了一组相关实验，研究对象是MCI患者，对照组为正常老人。通过功能磁共振的成像对比发现，前、后内侧颞叶的网络的形成在不同程度上影响MCI的发病，这些网络所限定的脑区皮质厚度在MCI患者中是变薄的。白静等[8-9]通过比较MCI患者和正常老年人在磁共振上进行计算能力过程以及视空间功能中的扫描，发现MCI患者相应区域激活强度减弱，范围减小，反应时间较正常组延迟，正确率降低，提示MCI患者计算功能及视空间功能已有损害。Jin等[10]应用独立成分分析法（independent com-ponent analysis，ICA）的方法研究发现，脑部的神经网络的连接功能出现改变早于大脑自身的退化是MCI早期患者的一项特点。Bai等[11]根据20个月的患者随访总结出，MCI患者的病程中伴随着小脑功能的减退。Wang等[12]发现，DMN内多个脑区随着MCI病程的延长其功能也有着退行性变化。

2.2 DTI在轻度认知障碍患者中的应用

Mielke等[13]在长达两年半的跟踪实验中，发现26%的MCI患者在疾病进行期会逐渐转变为AD，而患者的海马区及海马下游脑区的DTI值在MCI的疾病进展中有异常变化。郭龙军等[14]对45例AD患者及MCI患者进行对比发现，两侧的海马旁回、下额枕束、下纵束及扣带回的FA值均显著减低，MD值显著升高，说明DTI技术能够检测出AD患者及MCI患者之间的脑白质结构的不同，可以作为两者鉴别的指标。Nishioka等[15]通过DTI技术对比AD患者MCI患者和正常人发现，AD患者MCI患者中出现了脑白质损伤的胼胝体变化，并且延伸到视觉系统，从而导致视觉障碍。而AD患者中视神经的各向异性（FA）减低，总扩散值及径向扩散值上升。

2.3 ASL在轻度认知障碍患者中的应用

Binnewijzend等[16]研究显示，MCI患者在楔前叶、顶叶、枕叶脑血流量（CBF）明显减低，提示3D伪连ASL的数据能够提示出患者脑部供血的异常情况。Mak等[17]在AD患者与正常老年人通过脑血流量（CBF）来反映从正常人群发展为MCI直至AD的过程。Ding等[18]通过对比正常老年人、AD患者、MCI患者发现，MCI患者的双侧额叶及右侧颞叶硬膜下区CBF值升高。MCI患者和AD患者比较，右侧边缘叶及基底节区的CBF升高，而左内侧额叶、顶叶皮层以及左前扣带回的CBF值降低。MCI患者与正常老年人相比，左侧枕叶、双侧颞叶皮层的血流量减少。

2.4 MRS在轻度认知障碍患者中的应用

Zhang等[19]在18个月跟踪研究发现，MCI患者的后扣带回的NAA/Cr值可以预测MCI转化为AD。Kantarci等[20]也有相似的发现。而海马区NAA/Cr降低反映了海马体积萎缩的情况，两者结合可提高对MCI诊断的准确性[21]。张全贵[22]指出AD患者MRS最主要的变化是主要是NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr的比值，其中后两者的比值是降低的，而前者是增高的。随着病情的进展，海马区及后扣带回的NAA/MI值逐渐减小，MI/Cr值逐渐增大，且后扣带回NAA/MI数值较海马区的数值减少明显[23]。多个研究显示MCI患者海马区的MI/Cr值在NAA/Cr降低之前是升高的[24-26]。Kantarci等[27]的研究显示海马区MI/Cr的升高与NAA/Cr的降低分别提示早期和晚期的AD。

磁共振脑功能成像技术目前在MCI及AD的诊断中已广泛开展，将多种fMRI技术联合起来应用于MCI及AD的诊断中已经成为趋势。对于MCI及AD患者，BOLD-fMRI能准确地判断病变部位，尤其是用于判断病变周围脑功能情况；DTI目前显示脑白质纤维束是否完整和方向性唯一非侵入性方法，并反映和了解脑部解剖及连接；ASL技术主要应用于评估脑血流灌注，从而提示脑组织低灌注区或无灌注区，正确评估局部血流动力学变化；MRS主要是在活体组织进行特定组织的化学物进行定量分析，从而反映脑部病情变化及严重程度。BOLD-fMRI与DTI、ASL、MRS在MCI患者诊断的联合应用，为诊断MCI患者的评价提供了较为可靠的可视化及可量化依据，对临床治疗方案及减少MCI向AD的转化的具有较大的指导和应用价值。

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（收稿日期：2016-03-07）