氰化物中毒救治药物的研究进展

但国蓉 赵远鹏 赵吉清 王宾 叶枫 程晋 赛燕 蔡颖 邹仲敏

氰化物是分子中含有氰离子(cyanion，CN-)的剧毒化合物，主要有氢氰酸、氯化氢、氰化钠和氰化钾，皮肤伤口接触、吸入、吞食微量就会中毒死亡，军事上属于速杀型战剂。氰化物是非常重要的化工原料，常用于基本化学合成、染料、电镀、冶金、有机合成医药、农药合成及金属处理等方面，尤其在金银等贵重金属提炼和电镀等行业用量很大。此外，有些装修装饰材料燃烧后产生的烟气中也含有氰化物。因此，氰化物具有结构简单、毒性高、应用广、易获取等特点，使得事故性和恐怖性氰化物暴露成为社会安全问题之一[1]。因而，氰化物中毒的防治是平、战时保障军民健康和生命安全的重要任务之一。笔者就氰化物的预防治疗药物研究进展作一综述，有助于专业人员掌握药物特点和使用规范。

一、理想抗氰药物的特点

由于氰化物中毒往往是公共事件，波及人数多，且伤亡反应重、速度快，因此，有限的救治时间使现有的治疗药物及治疗方式在很大程度上受到限制。理想的急性氰化物中毒解毒剂应具备如下特点。

2.清除CN-的同时不影响细胞对氧的利用和血液的携氧能力：氰化物使线粒体细胞色素氧化酶失活从而阻断细胞对氧气的利用[3]。有的药物虽然能中和血液中的CN-，但也影响血液的携氧能力，如亚硝酸钠、4—二甲氨基酚(4—DMAP)等MHb形成剂。这样的药物尤其不适合火灾烟雾中毒的伤病员，因为他们可能既有氰化物中毒还有以一氧化碳(CO)为代表的其他有害物质中毒。CO会导致不具携氧功能的碳氧血红蛋白(HbCO)形成[4]。这种情况下使用能形成MHb(MetHb)的抗氰药物，会进一步降低血液的携氧能力。这类药物在低氧环境下应该慎重控制剂量。

3.适合院前使用：由于氰化物中毒需要尽快进行救治，解毒剂通常在入院前就要使用，而有的药物自身的毒副作用限制了其院前使用。毒副作用低，与其他药物无交互作用的解毒药物是救治氰化物急性中毒所期望的。

4.未中毒患者使用无害：氰化物中毒诊断的金标准是检测血CN-浓度，通常在现场难以实现，而氰化物急性中毒有效救治窗口时间短。因此，为了有效提高救治率，常常对疑似氰化物中毒患者初期就要使用抗氰药物进行救治。这种经验性的治疗往往会使误诊的未中毒患者使用氰化物解毒剂。因而，理想的氰化物解毒剂对未中毒患者使用的副作用应最小化。

5.易于给药：氰化物中毒常常有大量的伤病员出现，解毒剂通常会在无序或混乱的情况下使用。此外，为了及时的抢救伤病员，解毒剂可能会被不同专业层次的医务人员或非医务人员使用。在这种情况下，便捷的给药途径是关键。

二、现有抗氰药物的特点及作用

1.氰化物解毒三联合剂(The Cyanide Antidote Kit， CAK)：氰化物解毒三联剂是美国疾控中心推荐的氰化物中毒解毒剂之一，由亚硝酸异戊酯(amyl nitrite)、亚硝酸盐(nitrite)和硫代硫酸钠(sodium thiosulfate)组成。首先，MHb形成剂亚硝酸异戊酯通过鼻腔吸入给药，用于稳定中毒者伤情，继而，静脉注射亚硝酸钠和硫代硫酸钠。过去一直认为亚硝酸盐类药物的药理机制是促进MHb形成，MHb通过与血CN-可逆性结合MHb破坏了组织-血液、细胞内-细胞外的CN-浓度的平衡，促使CN-从细胞色素氧化酶上解离下来，从而恢复了细胞色素氧化酶的正常生理功能。后来人们发现，MHb发挥抗氰作用的含量一般在15%，而在使用亚硝酸异戊酯时，即使仅仅有5%～7%的MHb形成，它的抗氰效能仍很强，这难以用MHb结合CN-的机制来解释。

随着线粒体NO合酶的发现，NO在线粒体呼吸链的调控作用被发现。在正常的线粒体呼吸过程中，细胞色素氧化酶的高铁血红素接受电子被还原为亚铁血红素，NO先于氧进入它的活性部位形成亚硝基亚铁血红素，之后再与氧反应，NO释放出来。在多余电子供体存在情况下，经中间产物过氧亚硝酸形成亚硝酸和水，同时氧被还原。当CN-进入线粒体时，NO能改变CN-与细胞色素氧化酶的结合，恢复氧与细胞色素氧化酶结合。NO对CN-抑制的细胞色素氧化酶的复活需要过量的还原型细胞色素氧化酶和氧存在，该过程可能不是简单的可逆性竞争结合，NO本身也是一个辅助底物被消耗和转化为容易释放的亚硝酸。置换出来的CN-可能被转化为硫氰酸根(thiocyanate，SCN-)或被循环的MHb结合。外源亚硝酸药物增加了NO来源，可以结合更多的细胞色素氧化酶。亚硝酸药物使用时的降压副作用可能就是NO的扩血管作用导致的。硫代硫酸钠属供硫药物，其硫烷硫原子(sulfane sulfur)在硫氰酸生成酶的催化下，与氰离子结合形成毒性甚微的硫氰酸盐从肾脏经尿液排出[3-5]。

(1)没有结合物联网，实物信息没有上链，实现共享。传统的货物信息监督依靠第三方监管，或者是核心企业本身，信息有一定的滞后。实物信息没有定量化，后期跟踪成本高，影响信息对称的问题，阻碍了供应链金融的发展。

氰化物解毒三联剂同时使用相对单独使用的解毒效果明显增强。动物实验结果表明，MHb形成剂与硫代硫酸钠有明显的协同效应[6-7]。亚硝酸异戊酯是解毒三联剂中的第一种药物，该药起效快，半衰期短[8]，吸入剂型，使用方便。但亚硝酸异戊酯形成MHb的能力较差且不易估计，一般形成的MHb含量不超过7%，而普遍认为达到抗氰目的MHb应在15%。尽管亚硝酸异戊酯在伴随吸氧或不吸氧时均能起到抗氰疗效，但通常不会单独使用。使用时，通常在中毒初期吸入1支(0.3 mL)，若症状仍未得到控制，3 min后可再吸入1支。

相对亚硝酸异戊酯而言，静脉注射亚硝酸钠会产生较长的作用时间以及更稳定的MHb形成作用效果。然而，仅能静脉注射给药使其在抢救大批伤病员和野外现场急救时使用不便。此外亚硝酸盐药物的副作用使其使用受限，从而达不到最佳治疗效果。

静脉注射硫代硫酸钠是通过转化CN-形成硫氰酸盐的彻底解毒方式。由于硫代硫酸钠起效慢，因此也很少单独使用[9-10]。起效慢的原因是硫代硫酸钠不易进入细胞和线粒体，而硫氰酸盐生成酶却主要存在于细胞线粒体基质。动物实验研究表明：硫代硫酸钠与亚硝酸钠或其他解毒剂联用救治的动物存活率及中毒生化指标明显提高。此外，硫代硫酸钠在氰化物中毒后单独使用时，效果不确定，这可能与其起效慢有关[11-13]。例如，氰化钠静脉给药(0.1 mg·kg-1·min-1)后，实验犬出现原发性呼吸暂停与继发性呼吸暂停之间注射解毒剂进行救治，亚硝酸盐与硫代硫酸钠联合用药组、羟钴胺与硫代硫酸钠联合用药组、 4-二甲氨基苯酚(4-Dimethylaminophenol，4-DMAP)组、依地酸二钴组均能在继发性呼吸暂停期成功救治，然而在继发性呼吸暂停期单独使用硫代硫酸钠未能有效救治[14]。

安全性和耐受性：解毒三联剂能引起强烈的血管舒张，伴随晕厥、低血压、心动过速、头晕、恶心和呕吐等副作用。例如，给人体静脉注射亚硝酸钠12 mg/kg(临床上常用4 mg/kg)，产生30%的MHb，同时会引起心血管性虚脱[15]。亚硝酸盐诱导的MHb血症会损伤氧气转运系统，是很危险的，甚至会导致死亡[16]。这种MHb血症对烟雾吸入患者有更致命的危害，MHb血症与碳氧血红蛋白血症两种症状叠加，会导致更严重的携氧障碍[17-19]。因此，对最常见的吸入烟雾中毒的患者慎用解毒三联剂。由于严重低血压和MHb血症的潜在威胁，有些学者认为，在没有明确诊断氰化物中毒之前，不管何种原因的氰化物暴露，均不应使用解毒三联剂[16,20]。

2.4-二甲氨基苯酚(4-Dimethylaminophenol，4-DMAP):MHb形成剂4-二甲氨基苯酚(4-Dimethylaminophenol，4-DMAP)在德国、中国被用于氰化物的解毒剂。4-DMAP可以肌肉注射给药，适用于大批伤病员的院前抢救。临床上，4-DMAP可单独或与其他解毒剂联合用于氰化物中毒救治。单独使用的效果有争议。曾有联合使用4-DMAP和依地酸二钴、硫代硫酸钠救活一个口服10 g氰化钾患者的病例报告。理论上讲，4-DMAP不会产生NO而恢复细胞色素氧化酶的活性，其与硫代硫酸钠联用是合理的。

安全性与耐受性：4-DMAP的毒副作用包括可能出现网织红细胞增多症、肾毒性、溶血及肌肉注射局部炎症坏死。此外，还可能出现难以预料的极度MHb血症。例如，1例患者接触异氰酸甲酯后，怀疑氰化物中毒并使用4-DMAP进行救治，检测其MHb形成约为86.7%，患者出现急性呼吸窘迫综合征、肝肾功能衰竭、溶血、骨髓抑制、感染性脑病以及神经病症。由于4-DMAP有导致严重MHb血症的潜在可能，在使用4-DMAP进行救治时需要监测MHb的含量，一般情况下形成的MHb量应在30%以下。同时准备对抗MHb血症的亚甲基蓝或甲苯胺蓝[21]。出于安全的考虑，4-DMAP不适合氰化物中毒的院前经验性治疗(抢救除外)，尤其是对于封闭空间烟雾吸入患者。

3.依地酸二钴:依地酸二钴(Dicobalt Edetate)作为氰化物解毒剂主要用于欧洲。在英国和法国，依地酸二钴已被许可用于治疗严重氰化物中毒。其可能的药理作用机制是与CN-螯合形成氰高钴酸盐(CoCN6)，后者较氰化物毒性轻许多。使用时要快速静脉输注，为减轻依地酸二钴可能出现的副作用，需将其加入至葡萄糖液中进行输注。

动物研究表明，依地酸二钴有显著的抗氰疗效，可以对抗静脉或肌肉注射致死剂量的氰化钾[22-23]。与其他抗氰药物不同，依地酸二钴能提高氰化物中毒晚期患者的存活率。一项研究中，在继发性呼吸暂停期使用依地酸二钴能使实验犬存活下来，而硫代硫酸钠则不能。另一个研究中，当出现继发性呼吸暂停及心脏停搏后注射依地酸二钴进行救治，结果6只犬中有5只存活。临床应用上，依地酸二钴单用，或与其他如亚硝酸异戊酯、硫代硫酸钠、羟钴胺解毒剂联用均有报道[24-25]。

安全性及耐受性：依地酸二钴因其严重的毒副作用而被列为二线救治药物。其副作用包括呕吐、呼吸急促、胸痛、低血压、室性心律失常、荨麻疹、上呼吸道水肿、脸部浮肿以及过敏性休克，对没有氰化物中毒的患者可能副作用更明显。在钴离子与CN-结合的同时，钴离子本身的毒性也会增加。钴离子中毒的症状主要包括心脏及呼吸窘迫、腹痛、呕吐。因此，依地酸二钴仅在确诊为氰化物中毒时使用。此外，由于动物实验表明葡萄糖能对抗钴离子毒性，在确诊氰化物中毒患者使用依地酸二钴治疗时需加入葡萄糖共同输注[20]。

4.羟钴胺(素):羟钴胺(hydroxocobalamine)作为氰化物解毒剂于1996年在法国取得许可，并在2006年通过美国FDA认可。羟钴胺的作用机制是与CN-螯合形成氰钴胺，即维生素B12，最终通过尿液排除。羟钴胺通过静脉输注给药，他是目前研究最为系统的抗氰药物。

动物实验研究表明，羟钴胺在氰化物中毒的家兔、豚鼠、犬、狒狒等动物的救治中具有显著疗效[27-29]。成年比格犬经静脉氰化钾中毒，出现呼吸暂停后立刻使用羟钴胺救治(75 mg/kg或150 mg/kg)，存活率达100%，而对照组则均死率(各组n=2)。羟钴胺的使用还可改善动物血流动力学。

羟钴胺作为氰化物解毒剂的临床研究有前瞻性研究、回顾性研究和病例报道[30-32]。在巴黎的一项1989至1994年的前瞻性研究中，以开放标签的形式，通过测定口腔和痰液的煤烟以及神经损伤症状选择15岁以上的烟雾吸入患者，排除多处创伤、2度或以上的烧伤以及严重的面部烧伤。怀疑氰化物中毒的患者在院前或院内使用5 g羟钴胺(最大总量为15 g)静注，同时给氧。在入组的69例患者中，37例处于昏迷状态，14例有心脏呼吸暂停，而最终的救治存活率为72%(50/69)。50例幸存者中，41例没有神经精神后遗症。19例患者主要的死因是与氰化物中毒不相关的感染并发症。患者的血液动力学参数，包括动脉血压和心率在注射羟钴胺后保持相对稳定，部分患者有一定的改善。在另一项研究中，对1995至2003年由巴黎消防员处理的烟雾吸入中毒患者怀疑氰化物中毒时使用羟钴胺院前治疗进行回顾性评估。81例患者中，29例有心脏停搏，15例血流动力学不稳(收缩压<90 mmHg，1 mmHg=0.133KPa)。所有患者均注射羟钴胺。在支持治疗以前，29例心脏停搏的患者中有18名在心肺复苏、肾上腺素及羟钴胺(5 g静脉滴注)给药后恢复自发性心脏搏动。血流动力学参数平均在输注解毒剂49.2 min后得到改善。

安全性和耐受性：与其他解毒剂比较，羟钴胺最大的优势在于不但不影响组织氧利用，而且无论在动物还是在人体的研究中，注射羟钴胺都能改善血流动力学参数[29-30，32]。 羟钴胺在机体内使用有效抗毒浓度时具有较好的耐受性。上述2项研究中使用羟钴胺的患者没有明显的严重不良症状。此外，通过对烟雾暴露后3 d的前瞻性研究证实，使用羟钴胺没有监测到肝肾功能的明显改变。 羟钴胺治疗的志愿者在给药后3 d左右，出现皮肤粘膜粉红色和暗红色尿液，可能与羟钴胺本身的红色有关。，而且会干扰一些化验检验结果，比如胆红素、血糖和肌酸酐。此外也有极少发生羟钴胺过敏反应的报告，但都是长期低剂量使用羟钴胺的患者，不同于氰化物急性中毒的急救。

现有抗氰药物各有优缺点，CAK、4-DMAP和依地酸二钴因为其较为严重的副作用而一般不建议在没有确定是氰化物中毒时使用，院前使用和经验性使用要慎重。相对而言，羟钴胺毒副作用较小，可用于院前使用和经验性使用。但其见光易分解，价格昂贵，抗氰治疗时使用剂量大。

三、潜在抗氰药物的特点及作用

从前面的论述中可以看出，与理想的抗氰药物相比，现有的抗氰药物都存在这样那样的不足。因此，研制高效、价廉且毒副作用小的抗氰药物有着迫切的需求。以丙酮酸钠和α-酮戊二酸为代表的醛酮类化合物，羟钴胺前体钴啉醇酰胺，硫氰酸生成酶，3-巯基丙酮酸衍生物等都在细胞实验和动物实验中表现出良好的抗氰效果。

1.丙酮酸和α-酮戊二酸:丙酮酸(pyruvic acid)和α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)为代表的醛酮类化合物的作用机制是：氰离子+羰基→氰醇

动物实验研究表明，丙酮酸作用迅速且分布广泛，可以重建氰化物抑制的细胞呼吸。能对抗小鼠氰化钠中毒的致死作用，但单独使用抗毒效果较差，若与亚硝酸钠伍用则可提高抗氰效果。α-酮戊二酸有显著的抗惊厥作用[33]，与亚硝酸钠和硫代硫酸钠伍用可显著提高抗氰效果。α-酮戊二酸是生理代谢产物，可长期服用，适合于职业暴露者使用。在90 d氰化物长期暴露的大鼠模型上，实验证实α-酮戊二酸或联合硫代硫酸钠都有显著抗氰作用，联合用药效果更好。需要说明的是，体内通过α-酮戊二酸消除CN-的能力是有限的。

安全性和耐受性：相对于其他解毒剂，丙酮酸和α-酮戊二酸的最大优势在于不影响组织氧利用，为机体内源性物质，应用安全性高。

2.钴啉醇酰胺:钴啉醇酰胺(cobinamide)是羟钴胺前体，其分子结构是在羟钴胺分子结构基础之上去掉了二甲基苯并咪唑簇。与羟钴胺相比，钴啉醇酰胺对氰化物亲和性更高，可与CN-按1∶2的化学当量结合氰根离子，起效更快。其结合氰根的亲和力(Ka=1022mol/L)远远高于羟钴胺(1012mol/L)。钴啉醇酰胺有更好的水溶性，是羟钴胺的5倍，可肌肉注射，适于大批氰化物中毒伤病员的院前急救，抗氰效果更好[34]。

动物实验研究结果表明，钴啉醇酰胺在小鼠腹腔注射和吸入中毒模型上的抗毒效果优于羟钴胺、硫代硫酸钠、亚硝酸钠和硫代硫酸钠与亚硝酸钠联合运用[35]。新西兰大白兔氰化钠静脉滴注模型实验结果表明，钴啉醇酰胺能更快、更彻底地恢复氰化物中毒引起的兔生理功能改变[36]。

3.硫氰酸生成酶:硫氰酸生成酶(Rhodanese)是机体彻底代谢氰离子主要酶，是一种天然的氰离子解毒酶。在动物肝脏分布较大，但从动物肝脏组织提取的硫氰酸生成酶不稳定，且用于氰化物的解毒需要合适的PH值。后来研究者发现，通过硫杆菌培养物脱氮作用制备的硫氰酸生成酶非常稳定，现已在开展动物实验研究。

4.3-巯基丙酮酸衍生物:3-巯基丙酮酸硫转移酶(3-mercaptopyruvate sulfurtransferase,3-MPST)是人内源性的巯基转移酶，且在体内分布广泛，既存在于线粒体内也存在于胞浆内。3-巯基丙酮酸(3-mercaptopyruvate，3-MP)是3- MPST的天然底物，提供充足的3-MP，显然是提高机体对抗氰化物中毒能力的一条理想途径。但3-MP化学性质极不稳定，严重制约了其作为氰化物解毒剂的应用。因而，将3-MP进行衍生和前药化[36]，可提高其化学稳定性，有效降低体内酶的降解作用，在进入细胞后才逐步释放出3-MP。此类抗毒剂为氰化物中毒的防治提供了又一新作用机制的药物。Nagasawa等[37]设计了一系列3-MP的前体药物，动物实验表明，该类药物不仅可用于氰中毒的治疗，亦可用于氰中毒的预防。Brenner[38]等通过水溶性的3-MP的前药3-巯基丙酮酸二噻烷(sulfanegen sodium)治疗非致死剂量氰化物中毒，结果显示sulfanegen sodium分别通过静脉和肌肉两种途径注射均可使氰化物中毒的家兔氧合血红蛋白、脱氧血红蛋白以及红细胞中的CN-浓度迅速降低，恢复至正常水平。

5.钴啉醇酰胺与3-MP前药联合用药:Chan等[39]把钴啉醇酰胺和3-MP前药联合用于治疗小鼠氰化物中毒，并用小鼠的翻正实验定量评价非致死剂量氰化物中毒时神经系统的恢复情况。实验结果表明，无论是在非致死剂量还是致死剂量模型中，两种药物都有相加作用。当氰化钠中毒剂量达到使用任意一种上述救治药物的受试动物全部死亡时，同时肌肉注射相同剂量的上述两种救治药物，受试动物的存活率可分别达到80%(注射染毒模型)和40%(吸入染毒模型)。而当使用任意一种上述救治药物的存活率为40%时，同时使用相同剂量的两种上述救治药物，受试动物的存活率可分别达到80%(注射染毒模型)和100%(吸入染毒模型)。

四、结论

综上所述，MHb形成剂(亚硝酸异戊酯、亚硝酸钠、4-DMAP)与供硫剂(硫代硫酸钠)联合用药是经典的应用历史悠久的抗氰剂，且抗氰效果确切。但是MHb形成剂解毒时部分牺牲了Hb的携氧能力，易造成MHb血症。因而在没有明确诊断之前，不宜使用这类抗毒剂；同时在一些特殊情况下，如低氧环境、火灾氰化物中毒者等都不宜使用这类抗毒剂。依地酸二钴由于其自身的毒副作用大，只能列为二线抗毒救治药物。羟钴胺素是目前临床上应用的毒副作用较小、抗毒效果良好的抗毒药物。于2006年通过美国FDA认证进入美国市场。与目前正在进行研究的钴啉醇酰胺相比，二者解毒途径是一样的，但就结合氰离子能力和成药性比较，钴啉醇酰胺优于羟钴胺。而联合使用钴啉醇酰胺和3-MP前药有药效相加作用，可期为大剂量氰化物中毒救治带来春天。此外，目前的正在研究的丙酮酸、α-酮戊二酸、硫氰酸生成酶、3-MP衍生物都显示出良好的抗氰效果。就目前正在进行研究的这些潜在抗氰药物与以往的抗氰药物相比，现在更注重从氰离子自身的代谢出发，选择毒副作用小、生理相容性好的物质作为解毒药，离理想的解毒药标准越来越近。

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