中西医结合诊治脓毒症的现状及思考

马晓媛 田李星 梁华平

中西医结合是一个方法学范畴，涉及中西医结合工作方法、临床(诊疗)方法、科研方法、教学方法、思维方法等方面。中西医结合医学是在中西医学之不同、但密切互补，即“和而不同”或“不同而和”的关系基础上建立起来的，它是中西医药学的理论与方法、综合运用相互交叉渗透产生的新理论、新方法，是研究人体结构与功能、人体与环境(自然与社会)关系等，探索并解决人类健康、疾病及生命问题的科学。

目前广泛应用中西医结合治疗的急危重症主要包括急性脑梗死、急性心肌梗死、重症急性胰腺炎、脓毒症等。本文重点介绍中西医结合诊治脓毒症的研究概况及科研探索进展方向。

一、中西医结合诊治脓毒症的研究概况

20多年来，脓毒症(Sepsis)的诊断都是“由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)”作为基本标准，但SIRS往往忽视了机体的炎症反应以及对炎症的适应性反应，同时以其作为传统的定义太过宽泛，特异性低。Sepsis 3.0将脓毒症重新定义为机体对于感染的失控反应伴由其导致的器官功能障碍，即Sepsis 3.0=感染+SOFA≥2。参见中国严重脓毒症/脓毒症休克治疗指南(2014)[1]，其中西医治疗涉及初始复苏、液体与液体反应性、碳酸氢钠、血制品、缩血管药物、正性肌力药物、β受体阻滞剂、抗感染、机械通气、镇静与肌松、免疫调理、深静脉血栓预防、营养支持治疗、血糖控制、连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)、糖皮质激素、应激性溃疡预防等共计57条推荐条目。同时指南中首次增加中医治疗相关条目，在辩证施治、单味药和针灸3个方面对脓毒症治疗进行论述。

早在20世纪70年代，以王今达教授为代表的中西医结合学者，总结大量的临床研究，提出对严重感染应采用“细菌—毒素—炎性介质”并治的学说。并归纳了脓毒症治疗的“三证三法”，即：毒热证和清热解毒法；瘀血证和活血化瘀法；急性虚证和扶正固本法。这在一定程度上降低了患者病死率，显示出中西医结合在防治脓毒症中的优势地位[2]。

(一)血必净注射液

血必净源于中医古方，由红花、赤芍、川芎、丹参、当归等组成，包含红花黄色素A、芍药苷、丹参素、川芎嗪等活性成分，可以改善全身炎症反应，最终保护器官功能。我国传统医学在治疗脓毒症方面显示出独特优势，已经总结出临床有效的理法方药，其中血必净注射液是解毒活血法的代表药物，具有拮抗内毒素、抗炎性介质、调节免疫反应、改善微循环的作用。多中心临床研究发现，血必净注射液能够明显缩短脓毒症患者的病程，提示其是临床治疗脓毒症的有效药物。

1.对肾脏的保护作用：急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是脓毒症常见的并发症之一，脓毒症合并AKI 时病死率可高达70%。一项前瞻性随机对照临床研究试验纳入62例严重脓毒症及脓毒症休克患者，其中31例加用血必净注射液。结果显示：(1)所有患者胱抑素C(Cys C)于治疗后1 d均升高，但血必净组的上升速度明显慢于对照组；治疗后3 d，对照组 Cys C水平持续上升，而血必净组较治疗1 d时呈下降趋势。提示血清Cys C作为早期AKI的诊断指标之一，对早期评估脓毒症患者的肾功能状态更有意义。(2)两组治疗后血清IL-6 水平均明显下降，血必净组较对照组下降更为显著。(3)血必净治疗后1 d，患者的PT、APTT延长，Fib下降；3 d时变化更为显著，提示血必净有较明显的改善凝血功能障碍的作用[3]。

2.改善机体血流动力学：血流动力学异常是脓毒症/脓毒性休克的重要表现之一，其参数异常对预后具有预测价值。2012年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南指出，纠正血流动力学紊乱是重点治疗内容之一。一项前瞻性随机对照临床试验纳入66例脓毒症患者，其中35例加用血必净注射液与对照组相比，加用血必净注射液治疗后的患者5 d后升压药物(去甲肾上腺素)用量明显减少，平均动脉压、心脏超声监测左室射血分数明显升高，B型脑钠肽与可溶性受体明显降低，提示血必净注射液可部分改善严重脓毒症患者血流动力学和心功能，其机制可能与改善内皮功能有关[4]。

3.对肺的保护：脓毒症是急性肺损伤(acute lung injury，ALI)或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的重要致病因素，其诱导的ALI相对其他致病因素而言，病死率较高，且患者大多在短期内死亡。动物研究发现在CLP大鼠模型中：(1)血必净可上调肺组织Toll作用蛋白表达，并阻止白介素-受体相关激酶1、TLR4、P65和肿瘤坏死因子受体相关因子6的活性。(2)血必净组支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞及总细胞数、肺渗透率、湿/干重比(W/D)和肺部病理评分较对照组显著降低。(3)HE染色显示血必净可有效缓解肺部炎症反应[5]。

(二)黄连解毒汤

黄连解毒汤是清热解毒方剂中比较经典的方剂，最早载于唐代王焘所著的《外台秘要》，由黄连、黄芩、黄柏以及栀子按照3∶2∶2∶3的比例配伍而成。传统中医理论认为黄连解毒汤具有清热泻火解毒的功能，用于三焦火毒所致的大热烦躁、口燥咽干、热病吐血、衄血、湿热黄疸、外科的痈疡疔毒等疾病，而脓毒症属于温病、热症的范畴，恰属黄连解毒汤的适应症[6]。研究表明其具有显著抗炎、抑菌、抗氧化、抗血栓及抗凝血、免疫调节等作用[7]。

动物实验已证实：(1)生存保护：黄连解毒汤对CLP诱导的脓毒症大鼠有显著地生存保护作用。(2)对肝、肺的保护：黄连解毒汤明显减轻脓毒症大鼠肝和肺组织病理学的改变，显著降低血清内ALT和AST的水平。(3)调节免疫功能：黄连解毒汤显著降低脓毒症大鼠血清内促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17A的含量，及其在肝、肺、肾组织内mRNA的表达水平，而对血清和组织内抗炎因子IL-10的升高无显著影响；明显逆转Th1型细胞因子IFN-γ mRNA表达量的降低和Th2型细胞因子IL-4 mRNA表达量的升高，逆转由脓毒症引起的Th1型细胞免疫向Th2型细胞免疫的偏移；显著降低Th17型细胞因子IL-17A及其转录因子ROR-γt mRNA的表达水平。(4)抑菌效果：黄连解毒汤显著降低脓毒症大鼠腹腔灌洗液及肝、肺组织匀浆液内的细菌菌落数，并抑制腹腔内的细菌向肝和肺等组织的转移。(5)凝血功能：黄连解毒汤可显著升高凝血指标PT及TT的水平，延长脓毒症大鼠的凝血时间。(6)其他：黄连解毒汤明显升高脓毒症大鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分比和吞噬指数；代谢组学研究初步确定脓毒症早期诊断的生物标志物有17个，黄连解毒汤早期药效评估的生物标志物有10个，提示其中与炎症反应相关的ω-3型不饱和脂肪酸及ω-6型不饱和脂肪酸的代谢可能是脓毒症起防治作用的一个非常重要的相关代谢通路[8]。

(三)冬虫夏草

冬虫夏草是麦角菌科真菌冬虫夏草菌寄生于蝙蝠蛾幼虫形成的真菌子座和充满菌丝的虫体复合物，是一种传统的名贵中药，含有虫草多糖、多胺类、核苷类物质、甾醇、糖醇、氨基酸、脂肪酸、维生素及微量元素等多种活性成分。实验证实冬虫夏草对机体具有：(1)调节免疫系统功能。(2)抗恶性肿瘤。(3)促进机体细胞损伤修复。(4)抗自由基、抗氧化，延缓衰老。(5)保护心肌及血管细胞，改善心血管功能。(6)保护肝脏和肾脏功能。(7)调节呼吸系统功能。(8)调节血液系统功能。(9)调节血脂等广泛的药理作用。

有文献报道冬虫夏草对细胞损伤修复具有良好的促进作用，可促进大鼠小肠黏膜细胞增殖，维持小肠黏膜上皮细胞间紧密连接的完整性，对抗内毒素引起的消化道损伤。新有研究指出，冬虫夏草在内毒素介导的脓毒症大鼠模型中也发挥了较好的肠屏障保护功能。实验发现口服冬虫夏草的脓毒症大鼠相比对照组的生存率显著提高，并能明显减少肠粘膜细胞凋亡比例，提高肠黏膜细胞增值指数与增生细胞核抗原，改善肠上皮细胞间紧密连接[9]。

二、中西医结合诊治脓毒症的科研探索进展方向

中西医结合急救医学科研方法，即在围绕促进中西医结合开展的基础(理论)研究、临床应用(基础)研究和应用开发研究等急救医学科学研究活动中，所采用的程序、技术、途径、手段、方式、步骤及观点等。50多年来的中西医结合科研工作经验表明，开展中西医结合急救医学研究，首先要有科学的理论指导，可来自于中医药学、现代医药学、急救医学及中西医结合的新理论等；其次是在从研究选题到研究设计、技术路线、观察指标的选择、实验仪器的设计、研究结果的分析、研究报告或论文的形式等程序中，都要采用中西医结合思路与方法，从而不断揭示、认识和掌握中西医在急救医学的结合规律。

为了充分体现中西医结合在脓毒症临床诊治中的优势，笔者认为，应从科研选题、设计、实施与论文撰写等过程着重进行以下几个方面的探索：

(一)病证同诊

目前临床已普遍应用的中西医结合—“病证结合”诊断方法，即运用现代医学理论知识与技术如生化、病理、免疫、医学影像等检测进行西医“辨病”诊断，同时运用中医理论知识和技术如望、闻、问、切，四诊合参，综合分析判断，以及宏观辨证与微观辨证相结合，进行中医“辨证”诊断，然后把西医辨病与中医辨证结合起来，形成“病证结合”诊断。

中国严重脓毒症/脓毒症休克治疗指南(2014)[1]提出了严重脓毒症诊断标准(此严重脓毒症即为重新定义的脓毒症)。机体对于感染的失控反应伴由其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足(以下任意一项)：(1)严重感染所致低血压。(2)乳酸水平超过实验室检测正常水平上限。(3)即使给予足够的液体复苏，尿量仍<0.5 ml·kg-1·h-1至少2 h。(4)非肺炎所致的急性肺损伤且PaO2/FiO2<250 mmHg。(5)肺炎所致急性肺损伤且PaO2/FiO2<200 mmHg。(6)血肌酐水平>176.8 μmol/L(2.0 g/L)。(7)胆红素>34.2 μmol/L(2.0 g/L)。(8)血小板计数<100×109/L(100 000 μL)。(9)凝血障碍(INR>1.5)。

中医认为脓毒症属“外感热病”“脱证”“血证”“暴喘”“神昏”“脏竭症”等范畴。脓毒症的辨证当应遵循六经辨证、卫气营血辨证。六经相传、卫气营血相传与脓毒症的发展相类似，六经辨证是脓毒症辨证论治的基本辨证体系，卫气营血是六经辨证的补充。然而脓毒症并不是一个病，而是一个临床综合征，它可因多种疾病而引发，为了更好的指导临床，王今达教授提出了著名的“三证三法”，即把脓毒症分为热证、瘀证和虚证，根据证型进行治疗[2,10]。(1)热证：①邪毒袭肺：发热，恶风，无汗，周身酸楚，气短乏力，喘促，口渴，咽干，舌边尖红苔薄黄，脉数有力，小便黄赤。②热毒炽盛：高热，大汗出，大渴饮冷，咽痛，头痛，喘息气粗，小便短赤，大便秘结，舌质红降苔黄燥，脉沉数或沉伏。③阳明经热：壮热面赤，烦渴引饮，汗出恶热，脉洪大有力，或滑数。④热结肠腑：脘腹痞满，腹痛拒按，腹胀如鼓，按之硬，大便不通，频转失气，甚或潮热谵语，舌苔黄燥起刺，或焦黑燥裂，脉沉实。⑤热入营血：气促喘憋，紫绀，发热以夜晚尤甚，喘促烦躁，往往伴有意识症状，口干，汗出，气短无力，斑疹隐隐，舌质红降，苔薄，脉细数。⑥热入心包：高热烦躁，神昏谵语，口渴唇焦，尿赤便秘，舌红苔黄垢腻，脉滑数。⑦血热动风：高热不退，烦闷燥扰，手足抽搐，发为痉厥，甚则神昏，舌质降而干，或舌焦起刺，脉弦而细数。⑧热盛迫血：昏狂谵语，斑色紫黑，善忘如狂，胸中烦痛，自觉腹满，吐血、衄血、溲血、大便色黑易解，舌降起刺。(2)瘀证：①瘀毒内阻：高热，或神昏，疼痛状如针刺刀割，痛处固定不移，常在夜间加重，肿块，舌质紫暗或有瘀斑，脉涩或沉迟或沉玄。②邪毒内蕴、败血损络：神昏谵语，神志障碍或淡漠；胸闷喘促，心胸刺痛，咳嗽气逆；腹痛，胁肋胀痛，泄泻或黄疸；小便短赤，涩痛不畅甚或癃闭；皮肤四肢淤紫、表浅静脉萎陷，发热或有红斑结节；肢体麻木，疼痛，活动不利，甚则瘫痪。(3)虚证：①气阴耗竭(邪盛亡阴)：呼吸气促，身热骤降，烦躁不宁，颧红，汗出，口干不欲饮，舌红少苔，脉细数无力。②阳气暴脱(邪盛亡阳)：喘急，神昏，大汗淋漓，四肢厥冷，舌淡苔白，脉微欲绝。③脏腑虚衰，阴阳俱虚：脓毒症后期出现动则乏力短，腰膝酸软，肢体畏冷，脉虚细无力[11]。

目前有关脓毒症的西医辨病与中医辨证诊断研究已有大量报道，但仍存在以下不足：(1)对于同一脓毒症患者，同时进行西医辨病与中医辨证诊断的研究缺乏。(2)对于西医诊断的脓毒症患者，符合中医诊断的三种证型的患者各占多少比例？是否存在三种证型以外的脓毒症患者？(3)对于脓毒症严重程度的分层，是按脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克分层合理还是按中医的三种证型分层合理？或者二者结合的交叉分层更合理？如将西医诊断标准与中医诊断的三种证型相结合进行脓毒症诊断学方面的科学研究，则可提高脓毒症临床诊断质量和水平并进一步指导临床中西医结合治疗。

(二)病证同治

“病证结合”是中医临床现代发展的必然，在西医病的基础上总结探索中医辨证论治规律，可提高中医对西医病的治疗水平以及中医临床能力。

中国严重脓毒症/脓毒症休克治疗指南(2014)[1]中首次增加中医治疗相关条目，在辨证施治、单味药和针灸3个方面对脓毒症治疗进行论述。脓毒症中医治疗的要旨是在脓毒症初期阶段即截断其病势，防止向脓毒症休克方向发展。(1)辨证施治：①清热解毒法：临床常用清热解毒中药及热毒清、热毒平、清瘟败毒饮、清气凉营汤、黄连解毒汤、凉膈散等方药。中成药有清开灵、醒脑静注射液等。②通腑泻下法：代表方如大承气汤。③活血化瘀法：常予以红花、赤芍、川穹、当归、丹参等活血化瘀中药及血府逐瘀汤等方药。中成药以复方丹参注射液和血必净注射液为代表。④扶正固脱法：阴脱症临床常用生脉注射液或参麦注射液；阳脱症临床常用参附注射液；阴阳俱脱症可联用生脉注射液、参麦注射液及参附注射液。(2)单味药：大黄、丹参、人参等。(3)针灸：电针足三里等方法。

目前的诸多实验研究采取中西医结合疗法与西医常规治疗作对照的形式，以脏器功能保护指标、脓毒症治愈有效率、28 d存活率等作为观察指标，探究中西医结合疗法对脓毒症的治疗改善作用。但仍存在以下不足：(1)对于同一脓毒症患者，根据其病理进程，先后调整不同的辨证施治方法的研究几乎缺乏。(2)符合中医诊断的三种证型的患者经过辨证施治后，其预后是否存在差异？(3)上述中西医结合疗法与西医常规治疗作对照的多中心RCT 临床试验缺乏。

(三)“治未病”思想

《素问·四气调神大论》曰：“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱……夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎！”“上工治未病，中工治已病，下工治坏病。”广义而言，“治未病”是中医学防治疾病的重要思想和鲜明特色之一，在理论与实践上蕴含着丰富的内容。狭义而言，“治未病”是采取预防或治疗手段，防止疾病发生、发展的方法，是中医治疗学的基本法则[12]。

赵淳教授提出的“既病防变，寓治于防，防胜于治而始于治”的救治策略对于急危重症具有较好的指导作用。以脓毒症为例，应用“细菌-内毒素-炎性介质-器官保护并治”的中西医结合新理论、新疗法积极控制其主要病理环节，辨证选用血必净、痰热清、参麦注射液、参附注射液、醒脑静注射液等拮抗内毒素，抑制炎性介质，恢复SIRS/CARS的动态平衡，调节免疫功能，修复血管内皮损伤，防治微循环障碍，恢复凝血和纤溶系统动态平衡，保护组织器官，上述中药制剂的应用较好地体现了中医“既病防变”的观点[13]。

以严重创伤后脓毒症的救治为例，伤口、伤道或创面局部感染如处置不当，则可导致脓毒症的形成。后者是引起伤员第三死亡高峰(即院内死亡)的主要原因。笔者提出在创伤至脓毒症发生的时间窗内实施强化内源性抗炎及抗损害策略[14]，启动了多项临床RCT研究：①强化内源性“胆碱能抗炎途径”(注册号：ChiCTR-TRC-13003335)。②提高体内自身的抗损害分子水平(注册号：ChiCTR-TRC-14005119 )；同时启动了拮抗战创伤后脓毒症的新药(包括中药单体)及其分子机制研究(军队特需药品保密专项2014ZX09J14107-08C，国家自然科学基金面上项目81372088)。上述研究以严重创伤发生后为干预切点，旨在早期遏制后续脓毒症病理进程，减少脓毒症及相关不良结局的发生。该研究也是中医“既病防变”观点的真实体现，与《黄帝内经》提出的“治未病”理论不谋而合。

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2 李银平. 从“三证三法”看中西医结合治疗危重病的研究思路——王今达教授学术思想探讨[J]. 中国中西医结合急救杂志,2004(01):7-9.

3 高洁，孔令博，刘斯，等. 血必净注射液治疗脓毒症及多器官功能障碍综合征的前瞻性多中心临床研究[J]. 中华危重病急救医学,2015(6):465-470.

4 何健卓，谭展鹏，张敏州，等. 血必净注射液对严重脓毒症患者血流动力学及内皮功能影响的前瞻性研究[J]. 中华危重病急救医学,2015(2):127-132.

5 Liu M W, Wang Y H, Qian C Y, et al. Xuebijing exerts protective effects on lung permeability leakage and lung injury by upregulating Toll-interacting protein expression in rats with sepsis[J]. Int J Mol Med,2014,34(6):1492-1504.

6 黄鑫，郭力恒，马世玉，等. 黄连解毒汤对脓毒症大鼠的心脏保护作用[J]. 中西医结合心脑血管病杂志,2012(06):710-712.

7 Lai F, Zhang Y, Xie DP, et al. A Systematic Review of Rhubarb (a Traditional Chinese Medicine) used for the Treatment of Experimental Sepsis[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2015,2015:131283.

8 Wei Y, Shan L, Qiao L, et al. Protective Effects of Huang-Lian-Jie-Du-Tang against Polymicrobial Sepsis Induced by Cecal Ligation and Puncture in Rats[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2013,2013:909624.

9 Gu GS, Ren JA, Li GW, et al. Cordyceps sinensis preserves intestinal mucosal barrier and may be an adjunct therapy inendotoxin-induced sepsis rat model: a pilot study [J]. Int J Clin Exp Med. 2015 May 15; 8(5):7333-41.

10 王今达，李志军，李银平. 从“三证三法”辨证论治脓毒症[J]. 中国危重病急救医学,2006(11):643-644.

11 中国中西医结合学会急救医学专业委员会，编辑委员会中国中西医结合急救杂志. 脓毒症中西医结合诊治专家共识[J]. 中华危重病急救医学,2013,25(4):194-197.

12 朱向东，李广远，刘稼，等. 中医“治未病”思想的内涵探讨[J]. 中华中医药学刊,2008(12):2725-2727.

13 唐彬，李云华，彭映辉. 赵淳教授中西医结合救治脓毒症学术经验[J]. 中国中医急症,2010,19(6):984-985.

14 王正国, 梁华平. 战创伤感染与脓毒症防治新策略[J].中华卫生应急电子杂志.2015;1(1):1-3.