瑞替普酶和尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死有效性及安全性的Meta分析

童随阳 夏豪 王欣 李磊 王慧 黄丹

临床研究

瑞替普酶和尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死有效性及安全性的Meta分析

童随阳 夏豪 王欣 李磊 王慧 黄丹

目的 系统评价瑞替普酶与尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死的有效性及安全性。方法检索中国生物医学文献数据库（1978-2014.09）、中国期刊全文数据库（1994-2014.09）、维普数据库（1999-2014.09）、万方数据库（1990-2014.09）、PubMed（1990-2014.09）、Cochrane Library（2014年第 9 期）。纳入瑞替普酶（试验组）与尿激酶（对照组）比较静脉溶栓治疗急性心肌梗死的随机对照试验（RCTs），由2位研究员独立筛选并提取资料，采用JADAD改良法制定的量表评价纳入研究的质量，采用RevMan5.2进行Meta分析。结果 共检索到文献653篇，按照纳入和排除标准，最终纳入18篇进行Meta分析。结果 ①瑞替普酶溶栓后30 min内再通率高于尿激酶（RR=2.65，95%CI 2.02～3.47，P＜0.01）；②瑞替普酶溶栓后60 min内再通率高于尿激酶（RR=2.14，95%CI 1.68～2.73，P＜0.01）；③瑞替普酶溶栓后90 min内再通率高于尿激酶（RR=1.67，95%CI 1.39～2.01，P＜0.01）；④瑞替普酶溶栓后 120 min内再通率高于尿激酶（RR=1.31，95%CI 1.21～1.43，P＜0.01）；⑤瑞替普酶出血并发症发生率与尿激酶比较差异无统计学意义（RR=0.68，95%CI 0.46～1.01，P＝0.06）；⑥瑞替普酶死亡率低于尿激酶（RR=0.45，95%CI 0.29～0.70，P＝0.0004）。结论 瑞替普酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死的有效性和安全性高于尿激酶。

瑞替普酶； 尿激酶； 溶栓； 急性心肌梗死； 有效性； 安全性

急性心肌梗死（AMI）是指急性心肌细胞缺血性坏死，大多是在冠状动脉粥样硬化病变基础上，不稳定斑块发生破裂，形成继发性血栓，冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久的急性缺血，是心血管病患者死亡的首要原因[1]。尽早有效和持续地开通梗死相关血管（IRA），是降低AMI患者近期严重心脏事件风险并改善晚期预后的关键[2]。静脉溶栓治疗是一种主要的治疗手段[3]。尿激酶是第一代溶栓药物，是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，可直接激活血纤溶酶原，从而发挥溶栓的作用[4]。长期临床应用发现，尿激酶溶栓效果不佳，且出血风险较高。瑞替普酶（r-PA）是一种新型重组的非糖基化纤溶酶原激活物，静脉推注给药，使用方便，临床疗效和安全性已经得到广泛性认同[5]。本研究通过对瑞替普酶和尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死的临床随机对照试验（RCTs）进行Meta分析，以探讨瑞替普酶与尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死有效性及安全性的差异，以期为临床应用提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验，无论是否进行分配隐藏或采用盲法，语种不限。

1.1.2 研究对象 纳入研究对象为符合美国心脏病学会（ACC）/美国心脏病协会（AHA）关于《急性心肌梗死诊断及治疗指南》的诊断标准诊断为急性心肌梗死的患者，且没有溶栓禁忌证。排除有脑出血病史、脑血管结构异常及颅内恶性肿瘤的患者；活动性出血或者出血体质患者（除月经来潮）；严重高血压、活动性溃疡及二尖瓣病变合并房颤患者；严重呼吸系统疾病、血液病，肝、肾器官功能障碍患者；甲状腺功能亢进、电解质紊乱和糖尿病患者。年龄和性别不限。

1.1.3 干预措施 试验组采用瑞替普酶，给药方式：将18 mg瑞替普酶用生理盐水10 ml溶解，缓慢静推2 min以上，30 min后重复给药一次。对照组采用尿激酶，给药方式为将150万U的尿激酶加入100 ml的5%葡萄糖或生理盐水中，在30 min内静脉滴入。其余治疗两组相同，包括抗血栓、抗凝、病因及对症治疗等。

1.1.4 结局指标 药物溶栓再通率、出血等不良反应发生率及死亡率。

1.1.4.1 血管再通判定指标 ①60～90 min内抬高的ST段至少回落50%；②TnTI峰值提前至发病12 h内，CK-MB酶峰前提到14 h内；③2 h内胸痛症状明显缓解；④治疗后24 h内出现再灌注心律失常。4项中有2项或以上者考虑再通，但第3和第4项组合不能判定再通。

1.1.4.2 不良反应 记录患者住院期间心律失常、心力衰竭、心源性休克、心源性猝死等主要不良反应发生率。

1.1.4.3 出血并发症 包括轻度、中度、严重出血及脑出血的发生率。轻度：不需要输血，也无血流动力学受损，包括皮下出血、小血肿穿刺部位渗血、黏膜出血等。中度：出血需要输血，但未引起需要干预的血流动力学异常。严重（威胁生命）：颅内出血或出血导致血流动力学异常需要干预者。

1.2 文献检索 以“瑞替普酶”、“尿激酶”、“急性心肌梗死”为关键词检索中国生物医学文献数据库（1978-2014.09）、中国期刊全文数据库（1994-2014.09）、维普数据库（1999-2014.09）、万方数据库（1990-2014.09）； 以 “Reteplase”、“Urokinase”、“Acute myocardial infarction”等为检索词检索Pubmed（1990-2014.09）、Cochrane Library（2014 第9期）。

1.3 资料提取 独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，阅读可能符合纳入标准的试验全文，以确定是否符合纳入标准。使用统一的数据提取表提取，提取资料主要包括：①一般资料：题目、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征：研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施；③测量指标：再通率、与试验相关的不良反应发生率及死亡率。

1.4 质量评价 所选文献使用Jadad改良法制定的量表进行评价。具体方法如下：①随机序列的产生：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分。②分配隐藏：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分，未使用0分。③盲法：恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分。④撤出与退出：描述了为1分，未描述为0分。记分为1～7分，其中1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协助网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用优势比（OR）为效应量，计量资料采用加权均数差（WMD）为效应量，对多个研究结果进行合并，并计算95%可信区间（CI），以P＜0.05为差异有统计学意义。各纳入研究结果间的异质性采用I2检验。当各研究间有统计学同质性时（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性时（P≤0.10，I2≥50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况 最初检索文献653篇，其中国内526篇，国外127篇，阅读所获文献题目和摘要后，排除536篇，剔除8篇综述、87篇重复文献、4篇结果不符文献，最终纳入RCT 18篇，均为中文文献。试验组共710例，对照组共731例。研究过程中，试验组114例发生出血并发症，对照组201例发生出血并发症。试验组24例死亡，对照组57例死亡。各文献的基本情况[6-23]比较见表1。

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的18篇文献均采用随机分组，但未说明采用随机分组方法。所有纳入的文献中均未对有无退出或失访例数进行详细描述。按照Jadad评分，18篇文献均为低质量研究。各文献质量评价见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 溶栓后30 min内再通率 16项研究报道了溶栓后30 min内再通率。各研究间不存在异质性（P=0.07，I2=36%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，RR=2.65，95%CI 2.02～3.47，总效应检验Z=7.02，P＜0.01，表明瑞替普酶（试验组）与尿激酶（对照组）静脉溶栓治疗急性心肌梗死溶栓后30 min内再通率差异有统计学意义（P＜0.05），且瑞替普酶（试验组）治疗急性心肌梗死效果优于尿激酶（对照组）。见图1。

2.3.2 溶栓后60 min内再通率 18项研究报道了溶栓后30 min内再通率。各研究间存在异质性（P＜0.01，I2=73%），故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，RR=2.14，95%CI 1.68～2.73，总效应检验 Z＝6.17，P＜0.01，表明瑞替普酶（试验组）与尿激酶（对照组）静脉溶栓治疗急性心肌梗死后60 min内再通率差异有统计学意义（P＜0.05），且瑞替普酶（试验组）治疗急性心肌梗死效果优于尿激酶（对照组）。见图2。

表1 纳入研究文献的基本情况及质量分析

图1 试验组和对照组治疗急性心肌梗死30 min内再通率的Meta分析

图2 试验组和对照组治疗急性心肌梗死60 min内再通率的Meta分析

2.3.3 溶栓后90 min内再通率 15项研究报道了溶栓后90 min内再通率。各研究间存在异质性（P＜0.01，I2＝77%），故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，RR=1.67，95%CI 1.39～2.01，总效应检验 Z＝5.54，P＜0.01，表明瑞替普酶（试验组）与尿激酶（对照组）静脉溶栓治疗急性心肌梗死90 min内再通率差异有统计学意义（P＜0.05），且瑞替普酶（试验组）治疗急性心肌梗死效果优于尿激酶（对照组）。见图3。

2.3.4 溶栓后120 min内再通率 17项研究报道了溶栓后120 min内再通率。各研究间存在异质性（P＝0.008，I2＝51%），故采用随机效应模型分析。Meta 分析结果显示，RR=1.31，95%CI 1.21～1.43，总效应检验 Z＝6.37，P＜0.01，表明瑞替普酶（试验组）与尿激酶（对照组）静脉溶栓治疗急性心肌梗死后120 min内再通率差异有统计学意义（P＜0.05），且瑞替普酶（试验组）治疗急性心肌梗死效果优于尿激酶（对照组）。见图4。

图3 试验组和对照组治疗急性心肌梗死90 min内再通率的Meta分析

图4 试验组和对照组治疗急性心肌梗死120 min内再通率的Meta分析

2.3.5 出血并发症发生率 18项研究报道了出血并发症发生率，共315例患者。各研究间存在异质性（P＜0.01，I2＝67%），故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，RR=0.68，95%CI 0.46～1.01，总效应检验 Z＝1.90，P＝0.06，表明瑞替普酶（试验组）与尿激酶（对照组）静脉溶栓治疗急性心肌梗死出血并发症发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见图5。

2.3.6 死亡发生率 18项研究报道了死亡率，共81例患者。各研究间不存在异质性（P＝0.99，I2＝0%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，RR=0.45，95%CI 0.29～0.70，总效应检验 Z＝3.54，P＝0.0004，表明瑞替普酶（试验组）与尿激酶（对照组）静脉溶栓治疗急性心肌梗死死亡率差异有统计学意义（P＜0.05），且瑞替普酶（试验组）治疗急性心肌梗死死亡率低于尿激酶（对照组）。见图6。

2.4 发表偏倚 以各研究的OR值为横坐标，OR对数值标准误SE为纵坐标绘制成漏斗图。试验组和对照组治疗房颤/房扑总有效率、平均转复时间、不良反应发生率合并分析漏斗图显示，图形左右不对称，也不成下宽上窄的倒漏斗图，提示存在发表性偏倚，可能与阴性文献难于发表有关。见图7～9。

图5 试验组和对照组治疗急性心肌梗死出血并发症的Meta分析

图6 试验组和对照组治疗急性心肌梗死死亡并发症的Meta分析

2.5 敏感性分析 在本研究的有效性和安全性指标的Meta分析中，逐一排除某研究重新进行Meta分析后的结果与未排除前比较，改变不明显，在转变模型进行Meta分析后，结果改变同样不明显，说明此次Meta分析结果较为可靠。

3 讨论

AMI主要因冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，诱发血小板聚集形成血栓或血管痉挛，引起心肌供氧量骤然减少所致的严重心肌缺血事件。该病起病急骤且凶险，死亡率高，预后差，是心血管疾病中最危重的急性事件[24]。大多数AMI发生的直接原因是冠状动脉内血栓形成导致管腔狭窄或闭塞，引起心肌严重缺血和缺氧，最终导致心肌细胞坏死，并且可引起恶性心律失常、心力衰竭和心脏破裂等严重并发症而直接导致患者死亡[25]。治疗AMI的最重要措施是使梗死相关冠状动脉恢复血流再灌注。目前常用的治疗方法有静脉溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）[26]。静脉溶栓治疗与PCI和CABG相比，具有快速、简便、经济及易操作等特点。因此静脉溶栓治疗仍然是我国治疗AMI的最主要的治疗手段之一[27]。早期快速、有效的溶栓治疗，可直接溶解堵塞冠脉内的血栓，使闭塞的冠状动脉再通，实现心肌再灌注以保护梗死心肌周围正常心肌的功能，从而最大程度地限制和缩小梗死面积，降低AMI病死率，改善患者预后和提高存活患者的生活质量[28]。

图7 试验组和对照组治疗急性心肌梗死30 min内再通率合并分析漏斗图

图8 试验组和对照组治疗急性心肌梗死出血并发症合并分析漏斗图

图9 试验组和对照组治疗急性心肌梗死死亡并发症合并分析漏斗图

尿激酶为第一代非特异性溶栓药物，是一种双链丝氨酸蛋白酶，可直接促使体循环中无活性的纤溶酶原变为有活性的纤溶酶，使形成血栓的纤维蛋白水解[29]。但尿激酶溶栓选择性较差，溶解冠脉内血栓效果较差，且激活全身纤溶系统，出血风险较高。瑞替普酶为第三代溶栓药物，是野生型组织纤溶酶原激活物（t-PA）的单链非糖基缺失变异体。r-PA具有很强的纤维蛋白选择性，能够选择性地作用于血栓表面，并且能渗透到血栓内部发挥溶栓作用[30]。因此，r-PA溶栓效果明显优于尿激酶，且溶栓速度更快。同时，由于r-PA具有纤维蛋白选择性，可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，对身体其他部位纤维蛋白影响较小，且对全身性纤溶活性影响小，故很少产生全身纤溶现象[31]。因此，r-PA不影响其他系统的纤溶与凝血系统，故出血等发生率较低，安全性较好。

Meta分析结果显示，瑞替普酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死溶栓后 30 min、60 min、90 min、120 min内再通率均显著高于尿激酶。瑞替普酶死亡率显著低于尿激酶，出血并发症发生率与尿激酶比较无明显差别。

综上所述，瑞替普酶静脉溶栓治疗急性心肌梗死的有效性及安全性均高于尿激酶。鉴于本研究的结果论据不够充分，纳入的样本量太少，质量偏低，论证强度受到一定限制，故仍需大量大样本、高质量国内外的随机临床对照试验来进一步研究以使结果更有说服力。建议在今后的研究中进行多中心、大样本的随机对照双盲试验，得出更为可靠的结论，以指导临床应用。

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Efficacy and safety of intravenous thrombolytic therapy using Reteplase and Urokinase for the treatment of acute myocardial infarction:A Meta-analysis

TONG Sui-yang，XIA Hao，WANG Xin，et al.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

XIA Hao，E-mail:xiahao1966@163.com

Objective To assess the efficacy and safety of intravenous thrombolytic therapy using Reteplase and Urokinase for the treatment of acute myocardial infarction.Methods The databases of CJFD，CBM，WanFang Database，PubMed and Cochrane Library were retrieved.The randomized controlled trials（RCTs）about the comparison treatment of acute myocardial infarction with Reteplase（treatment group） or Urokinase（control group）were included.The data were screened and extracted by two researches independently，and then the quality was reviewed by using Jadad scale and treated by using RevMan 5.2.software.Results A total of 653 articles were found，according to inclusive and exclusive criteria，18 of which were finally included and the results of Meta-analysis showed as follows:⑴The recanalization rate at 30 min in the treatment group was superior to that of the control group（RR=2.65，95%CI 2.02-3.47，P＜0.01）.⑵The recanalization rate at 60 min in the treatment group was superior to that of the control group（RR=2.14，95%CI 1.68-2.73，P＜0.01）.⑶The recanalization rate at 90 min in the treatment group was superior to that of the control group（RR=1.67，95%CI 1.39-2.01，P＜0.01）.⑷The recanalization rate at 120 min in the treatment group was superior to that of the control group（RR=1.31，95%CI 1.21-1.43，P＜0.01）.⑸The incidence of bleeding complications has no obvious difference in the treatment group and that in the control group（RR=0.68，95%CI 0.46-1.01，P＝0.06）.⑹The death rate after thrombolysis in the treatment group was significantly lower than the control group（RR=0.45，95%CI 0.29-0.70，P＝0.0004）.Conclusion Compared with Urokinase，Reteplase is an effective，reliable and safe thrombolytic agent in the treatment of acute myocardial infarction.However，more high quality，large-scale RCTs are still needed to confirm the effectiveness and safety of intravenous thrombolytic therapy using Reteplase and Urokinase for the treatment of acute myocardial infarction because of the limited quantity and quality of the included studies.

Reteplase； Urokinase； Thrombolysis； Acute myocardial infarction； Efficacy； Safety

国家自然科学基金（项目编号：81270184）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科

夏豪，E-mail：xiahao1966@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.12.001

R542.2+2

A

1672-5301（2014）12-1057－07

2014-10-22）