瑞替普酶治疗急性缺血性脑卒中临床研究

张 强，张高兰，刘庆东

(泰安市中医医院 急诊科, 山东 泰安 271000)

急性缺血性脑卒中具有发病率高、致残率高、死亡率高等特点，大大降低患者的生产力及生活质量[1]，是严重危害人类健康的主要疾病之一。在过去20年，脑卒中全球发病率在逐年增加，已成为我国第一位致残和死亡原因[2]。溶栓治疗已成为治疗急性缺血性脑卒中的重要手段[3]，瑞替普酶是第三代溶栓药物，能够快速进入血凝块内部，提高了溶栓速度。瑞替普酶应用于急性缺血性脑卒中的临床试验相对有限，结果亦存在争议，本研究应用瑞替普酶溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者，探讨其有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1病例选择 2016年8月至2018年8月于泰安市中医医院急诊科急性缺血性脑卒中溶栓患者63例，随机分为2组，瑞替普酶组31例，男20例，女11例，平均年龄(61.4±10.2)岁；尿激酶组32例，男20例，女12例，平均年龄(65.8±11.1)岁。两组性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获本院伦理协会批准。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合《中国脑血管病防治指南》脑梗死诊断标准[4]；②年龄18～75岁；③发病4.5小时内；④临床诊断为缺血性脑卒中，并引起神经功能缺损；症状持续至少30分钟，治疗前无明显改善；⑤颅脑CT检查排除颅内出血、蛛网膜下腔出血与神经功能缺损相应的低密度影者；⑥血压在180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；⑦NIHSS评分4～25分之间；⑧无严重肝肾功能障碍；⑨患者或家属签署知情同意书。排除标准：①年龄大于75岁；②近3个月有重大头颅外伤史或卒中史；③可疑蛛网膜下腔出血；④颅内肿瘤、动静脉畸型或动脉瘤；⑤有出血倾向或出血性疾病史；⑥休克及未能控制的高血压, 血压>180/100 mmHg; ⑦正在口服抗凝剂者(INR>1.5)或发病前48小时内应用肝素，并且APTT超出实验室正常值的上限。⑧严重的心、肺、肾、肝及其他脏器功能不全或严重糖尿病史; ⑨妊娠；⑩不合作者。剔除标准：①不符合纳入标准而被误纳入者。②患者或家属不配合后期观察者。

1.3治疗方法 两组患者均查血常规、凝血五项、血糖、离子、肾功、颅脑CT, 予心电监护，血氧饱和度<94%给予吸氧，血压控制在180/100 mmHg以下, 两组均给予活血化瘀、营养神经、清除自由基等药物治疗，基础治疗相同。瑞替普酶组给予瑞替普酶18 mg(10 MU)+生理盐水10 ml 静脉推注2分钟。尿激酶组给予尿激酶100～150万U，加入生理盐水100 ml中，持续滴注于30 min内完成。

1.4疗效评定 ①NIHSS 评分：2组分别于治疗前及治疗后第 1、7、14 天进行评定。溶栓后早期有效的评价标准是采用NIHSS分值较溶栓前减少≥4分或神经功能缺损症状完全消失视为有效；溶栓后早期恶化的评价标准是采用NIHSS分值较溶栓前增加大于等于4分视为恶化，其余则视为无效。②日常生活活动量表(Barthel 指数)：于治疗前、治疗后14天时各评定1次，根据Barthel指数分为基本自理(Barthel 指数≥60分)和残疾(Barthel 指数<60分)。③安全性评定：主要记录治疗期间颅内出血(如症状性脑出血、非症状性脑出血)发生率、3 个月时的死亡率。身体其他部位出血(如牙龈出血、血尿、皮下瘀斑等)亦做记录。

2 结 果

2.1一般资料比较 两组发病时间、糖尿病史、冠心病史、高血压病史、高脂血症病史、吸烟史、饮酒史等统计学检验差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2两组治疗前后NIHSS评分变化比较 治疗前，两组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后较治疗前NIHSS评分改善明显，两组溶栓药物效果肯定，不同时点差异有统计学意义(P<0.05)；两组组间及组间和不同时点的交互作用差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组溶栓治疗前后 NIHSS评分比较分)

2.3两组疗效比较 瑞替普酶组较尿激酶组有效率更高，1、7、14天有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组疗效比较[例(%)]

2.4两组生存质量评分比较 治疗前, 两组Bathel指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，瑞替普酶组恢复更好，致残率更低(P<0.05)，见表4。

表4 两组Bathel指数比较(例)

2.5两组不良反应比较 并发症主要为牙龈出血、消化道出血、泌尿道出血，脑出血仍然是最严重的并发症，瑞替普酶组溶栓后脑出血1例，为症状性出血。尿激酶组未见溶栓后脑出血。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应比较

3 讨 论

近年来急性缺血性脑卒中溶栓治疗越来越受到临床重视，随着溶栓治疗的普及，新型溶栓药物不断出现，如何使溶栓治疗更快捷方便、更安全有效，是临床研究的重点。瑞替普酶是第三代溶栓药物，是阿替普酶(t-PA)的重组异构体，其保留了t-PA分子中决定纤维蛋白特异性的Kringle2区和决定纤溶作用的Protease区，以及N 端的1～3个氨基酸，具有较好的溶栓效果，可以起到快速溶栓的作用[5]；切除了EGF(表皮生长因子)区和kringle1区，降低了与肝细胞受体的亲和力，从而延长了药物在肝脏内被灭活的时间，延长了半衰期，另外糖基链的丢失又进一步延长了半衰期，所以瑞替普酶可以使用静脉推注这种更方便的给药方式；通过切除Finger(指状)区，则降低了与纤维蛋白的亲和力，使药物不仅仅附着在血栓表面，还可渗透入血栓内部溶栓，里应外合，溶栓速度更快。所以，瑞替普酶相对于阿替普酶来说具有溶栓更快速，给药更方便的特点。

Özlüer等[6]利用瑞替普酶溶栓治疗1例NIHSS评分为4分的急性缺血性脑卒中患者，静脉推注瑞替普酶结束后，患者NIHSS评分降为0分，第2日改良的Rankin量表为0分，CT未见出血, 疗效显著。研究显示，瑞替普酶联合阿昔单抗对NIHSS评分≤16的急性脑卒中患者是安全和有效的[7]。有研究认为瑞替普酶、阿替普酶联合阿司匹林治疗超急性期脑卒中有效性及安全性均优于单药使用，瑞替普酶与阿替普酶治疗效果无显著差异[8]。瑞替普酶半衰期与传统溶栓药物相比明显延长，因此会强化对机体纤维蛋白的特异性，同时也提升了纤溶酶原活化剂抑制物的耐受性，促使药物的治疗效果得到进一步提升，显著提高动脉血栓的溶解效率[9]。瑞替普酶是静脉推注的用药方式，缩短药物达峰时间，增加机体血栓的溶解速度，缩短治疗时间，挽救更多濒死脑组织，进而提高治疗效果。目前，瑞替普酶在急性缺血性脑卒中的应用仍处于临床推广及探索阶段。

本研究纳入急性缺血性脑卒中患者61例，通过与尿激酶进行对比，结果显示：治疗前，瑞替普酶组与尿激酶组NIHSS评分相比差异无统计学意义；两组治疗后较治疗前NIHSS评分改善明显，两组溶栓药物效果肯定，不同时点差异有统计学意义；组间及组间和不同时点的交互作用差异无统计学意义。瑞替普酶组较尿激酶组有效率更高。两组Bathel指数比较，瑞替普酶组疗效更好，致残率更低。由此可见瑞替普酶可改善患者预后，提高患者生存质量，且并不增加出血风险。目前国内瑞替普酶的临床研究多为小样本研究，邓可等[10]对77例急性脑卒中患者使用瑞替普酶进行溶栓治疗，24小时NIHSS评分改善总有效率51.9%，病死率15.6%，症状性脑出血(SICH)发生率6.5%，与本研究结果差异不大。周翠兰等[11]发现瑞替普酶较尿激酶有更好的溶栓效果，能更有效的改善患者预后，且并不增加出血风险。影响缺血性脑卒中预后的决定性因素是脑组织局部缺血的持续时间和严重程度[12]，尽快、尽早实现脑组织再灌注是改善预后的关键，本研究发现瑞替普酶溶栓效果肯定，能更快的改善梗死部位血液供应，挽救缺血半暗带，能够更好的改善神经功能缺损，缩短住院天数，减少经济负担，带来良好的经济利益和社会效益。由此可见，瑞替普酶有良好的临床推广价值。

本研究提示瑞替普酶应用于急性缺血性卒中患者有良好前景，具有方便、快速、溶栓效果好、安全等特点。但是，由于此次的研究对象来源单一，且样本量相对较少，仍需进一步扩大样本量，进行前瞻双盲设计以及精确的统计分析，验证其治疗急性缺血性脑卒中的应用价值[13]。