替罗非班对急性ST段抬高型心肌梗死患者梗死相关动脉自发再通的影响

朱建兵 谢倩倩 鲁叶花 周瑶瑶 韦小未 张俊峰

替罗非班对急性ST段抬高型心肌梗死患者梗死相关动脉自发再通的影响

朱建兵 谢倩倩 鲁叶花 周瑶瑶 韦小未 张俊峰

目的 探讨急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）行直接PCI患者上游应用替罗非班对梗死相关动脉自发再通的影响。方法 选择2008年10月至2012年10月本院STEMI行直接PCI患者488例，根据是否使用替罗非班分为替罗非班组（367例）和对照组（121例）。比较两组患者的临床基线特征、造影情况、心肌梗死溶栓治疗临床试验TIMI血流分级和PCI术前梗死相关动脉自发再通发生率。结果 两组患者临床基线特征、造影资料，手术情况比较差异均无统计学意义。梗死相关动脉自发再通发生率替罗非班组明显高于对照组［135例（36.78%）比21例（17.36%），P＜0.01］。Spearman双变量相关分析显示，替罗非班的使用和自发再通两者呈明显正相关（相关系数r=0.180，P＜0.01）。Logistic多因素回归分析显示，使用替罗非班是自发再通的独立预测因素（OR=3.10，95%CI 1.81～5.31，P＜0.01）。结论 急性STEMI行直接PCI患者上游应用替罗非班可以提高梗死相关动脉自发再通发生率。

替罗非班； 自发再通； 心肌梗死； 经皮冠状动脉介入治疗

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者给予直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）时冠状动脉造影发现，部分患者梗死相关动脉（IRA）常呈开通状态，且达到心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流2～3级，这一现象称为梗死相关动脉自发再通（spontaneous reperfusion，SR），其发生率高达 20%～27%[1]。梗死相关动脉SR可早期恢复患者缺血心肌的血流灌注，改善心脏功能和预后[2]。国外临床研究证实，GPⅡb/Ⅲa抑制剂阿西单抗、依替巴肽等均可提高急性心肌梗死患者PCI前TIMI血流分级和SR发生率，改善心肌缺血及临床疗效[3,4]。然而，替罗非班作为目前国内唯一上市的GPⅡb/Ⅲa抑制剂，STEMI经PCI患者上游应用后，其冠脉血流恢复情况及临床特征仍不十分清楚[5]。本研究旨在探讨上游应用替罗非班对STEMI患者梗死相关动脉SR的影响，从而为替罗非班在STEMI患者临床应用提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2008年10月至2012年10月本院STEMI拟行PCI患者488例，入选标准符合《2012年中国经皮冠状动脉介入治疗指南》[6]。入选标准：①缺血性胸痛持续30 min，含硝酸甘油不能缓解；②起病12 h以内；③2个或2个以上相邻导联ST段抬高（胸导联≥0.2 mV，肢导联≥0.1 mV）；④心肌酶谱肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CKMB）等大于正常参考值2倍以上。排除标准：①近期脑血管意外、重大手术、外伤、出血性疾病和血小板减少病史；②继发心脏破裂、心肌穿孔、心源性休克；③严重肝、肾或内分泌及自身免疫性疾病；④主动脉夹层。本研究患者均签署知情同意并通过伦理委员会审查。

1.2 治疗方法及分组 共488例患者纳入本研究，其中男性380例，女性108例，平均年龄（63.17±11.50）岁。根据是否使用替罗非班，分为替罗非班组（367例）和对照组（121例）。替罗非班使用率为75.20%。

替罗非班组于PCI前按10μg/kg起始剂量静脉推注替罗非班（欣维宁，武汉远大），维持滴注速率 0.075～0.150 μg·kg-1·min-1，维持 36 h。替罗非班组与对照组均给予常规治疗，包括阿司匹林300 mg口服，氯吡格雷300 mg口服；其他治疗包括调脂，控制血糖、血压，酌情使用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACEI）等。密切进行心电图生命体征的监测。

1.3 观察指标 基础临床指标如性别、年龄、心率、血压、血脂、血糖、生化指标，以及疼痛发作到球囊扩张时间等指标。TIMI血流分级：0级指无血流灌注，闭塞血管远端无血流；1级指造影剂部分通过，冠状动脉远端不能完全充盈；2级指冠状动脉狭窄远端可完全充盈，但显影较慢，经过3个以上心动周期病变远端血管才能完全充盈；3级指冠状动脉狭窄远端造影剂完全且迅速充盈，在3个心动周期内病变远端血管完全充盈。观察PCI前、后TIMI血流分级。PCI成功标准：术后梗死相关血管开通，残余狭窄＜20%；TIMI血流 2级以上；无死亡、急性肾衰竭、脑卒中等并发症。梗死相关动脉SR标准：PCI术前梗死相关动脉冠脉造影示TIMI血流分级达到2～3级。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计。计量资料采用±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，组间采用Fisher精确概率法或者χ2检验。二者变量之间的相关性采用Spearman双变量相关分析进行。梗死相关动脉SR的独立预测因素采用Logistic多因素回归分析进行。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 替罗非班组和对照组性别构成比、年龄、心率、血压、高脂血症、糖尿病、疼痛发作到球囊扩张时间、甘油三酯、脂蛋白-α、入院时cTnT阳性等基线资料比较差异无统计学意义（见表1）。两组患者PCI成功率、冠脉植入支架、支架植入数量、罪犯血管等造影特征差异无统计学意义。见表2。

2.2 两组梗死相关动脉SR发生情况 替罗非班组冠脉造影示梗死相关动脉SR 135例（36.78%），对照组SR 21例（17.36%），替罗非班组明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（χ2=15.80，P＜0.01）。Spearman双变量相关分析显示，替罗非班的使用和自发再通两者呈明显正相关（相关系数r=0.180，P＜0.01）。采用Logistic多因素回归分析对两组临床资料分析发现，替罗非班的使用是SR的独立预测因素 （OR=3.10，95%CI 1.81～5.31，P＜0.01）。

3 讨论

STEMI是在冠状动脉粥样硬化的基础上，粥样斑块破裂或者糜烂，凝血反应激活，血小板黏附和聚集，继而管腔内血栓形成致冠脉急性闭塞，使相应的心肌持久缺血而坏死。早期、快速、有效地恢复缺血心肌再灌注是STEMI治疗的关键。直接PCI是目前实现STEMI患者冠脉内血运重建最有效的手段，在心脏再灌注治疗中占据重要地位。既往研究表明，STEMI患者的临床预后与梗死相关动脉的SR密切相关[2]。罪犯血管SR能够早期、有效地恢复缺血心肌组织再灌注，提高STEMI患者术后的临床生存，降低患者住院死亡率及MACE[2]。

替罗非班竞争性结合GPⅡb/Ⅲa受体，作用在纤维蛋白原介导血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体的交联这一最后环节，阻碍纤维蛋白原与其结合，在急性冠脉综合征抗血小板治疗中占据重要地位。替罗非班作为目前国内上市的GPⅡb/Ⅲa抑制剂（GPI），在ACS经PCI患者治疗中积累了大量的临床证据，但是在STEMI患者的PCI治疗中对梗死相关动脉SR的影响仍有待临床观察。由于缺乏足够的临床应用证据，STEMI经PCI患者术中上游（Upstream）使用替罗非班，在最新的欧洲心血管学会（ESC）STEMI治疗指南中仅被推荐为Ⅱb级别[5]。Lee等[7]在单中心临床随机试验TIGER-PA中证实，上游使用替罗非班，STEMI患者PCI术前的罪犯血管造影开通、校正TIMI帧数、再灌注后TIMI血流均有显著提高，随访30 d，MACE显著下降，临床预后明显改善。大规模多中心、双盲、随机试验ADMIRIL研究提示，与安慰剂相比，急性心肌梗死患者PCI中GPI组术前冠脉前向血流显著提高，随访180 d显示预后明显改善[8]。GPI相对安慰剂可提高冠脉血流，恢复心肌灌注，改善左室功能，降低MACE发生[8]。本研究显示，替罗非班组STEMI患者梗死相关动脉SR发生率显著高于对照组［135例（36.78%）比 21例（17.36%），P＜0.01］。替罗非班的使用和SR经Spearman双变量相关分析，提示二者呈明显相关性（相关系数r=0.180，P＜0.01）。采用Logistic多因素回归分析发现，替罗非班是STEMI经PCI治疗梗死相关动脉SR发生的独立预测因素（OR=3.10，95%CI 1.81～5.31，P＜0.01）。

替罗非班提高STEMI患者SR的机制复杂，目前研究提示可能机制如下：①急性心肌梗死患者冠状动脉内血栓性阻塞在机体抗凝和纤溶因素共同作用下呈闭塞-再通动态平衡改变，且早期血栓闭塞与血小板的黏附聚集密切相关[7]。替罗非班能够有效阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体的结合，作用在血小板聚集的最后环节，可以将闭塞-再通平衡状态不断地向减少血栓性闭塞、增加闭塞动脉再通的方向推进。②替罗非班不仅可以有效阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体的结合，而且能够抑制血小板与受损内皮的黏附，改善冠脉末梢微血管受损内皮功能，从而促进微循环血流的恢复，达到改善心肌细胞有效灌注的目的[9]。③替罗非班可以抑制血小板激活过程中缩血管因子血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的释放，增加血管内皮细胞依赖性舒血管因子一氧化氮（nitricoxide，NO）的释放，促进梗死相关动脉的舒张，改善血流，进而诱发SR[10,11]。

表1 两组患者基线资料［±s，例数及百分率（%）］

表1 两组患者基线资料［±s，例数及百分率（%）］

组别 例数 男性 年龄（岁） 心率（次/min） 高血压 收缩压（mm Hg） 舒张压（mm Hg）替罗非班组 367 286（77.93） 62.60±11.74 76.32±15.97 190（51.77） 134.11±25.21 78.00±14.57对照组 121 94（77.69） 64.92±10.58 76.13±16.71 61（50.41） 136.08±22.70 77.49±16.41检验值 χ2=0.003 t=-1.931 t=0.110 χ2=0.067 t=-0.766 t=0.323 P值 0.955 0.054 0.912 0.796 0.444 0.747组别 高脂血症 糖尿病 疼痛发作到球囊扩张时间（min） 甘油三酯（mmol/L） 脂蛋白-α（mg/L） cTnT阳性替罗非班组 175（47.68） 86（23.43） 227.98±55.55 1.32±1.03 206.42±134.45 358（97.55）对照组 54（44.63） 34（28.10） 236.60±50.41 1.22±0.79 201.40±130.86 117（96.70）检验值 χ2=0.341 χ2=1.068 t=-1.514 t=1.024 t=0.358 χ2=0.256 P值 0.559 0.301 0.131 0.306 0.720 0.613

表 2 两组患者造影资料特征［±s，例数及百分率（%）］

表 2 两组患者造影资料特征［±s，例数及百分率（%）］

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ON-TIME-2研究证实，PCI前静脉给药（上游用药）SR的发生率明显高于导管室应用（下游用药），造影提示上游治疗组血栓或阻塞征象的发生率低于晚期治疗组[12]。荟萃分析显示，对比下游给药组，上游给药组SR发生率明显更高［41.7%（194/465）比 29.8%（139/466）］[13]。对比单倍剂量，ON-TIME-2研究显示，直接PCI前接受大剂量替罗非班的患者SR发生无差异，30 d的死亡、心肌梗死再发和紧急血运重建也无差异[12]。然而，考虑到大剂量替罗非班对临床预后的不确定性以及所带来的出血风险增加，大剂量的替罗非班对于STEMI患者仍然有待更大规模的前瞻性研究。最近国内临床研究表明，急性STEMI行直接PCI患者上游应用替罗非班可以改善心肌再灌注，挽救濒死的心肌，减少慢血流的发生，恢复存活心肌细胞功能[14,15]。

综上所述，本研究中所有STEMI患者替罗非班给药均为单倍剂量、上游、静脉给药，有助于减轻血栓负荷，提高SR发生率，促进心肌灌注，挽救缺血心肌，尽量规避出血风险，改善临床预后。

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Effect of Tirofiban on the incidence of spontaneous reperfusion of infarct-related artery in patients with ST-segment elevated myocardial infarction

ZHU Jian-bing，XIE Qian-qian，LU Ye-hua，et al.Department of Cardiology，the Third People′s Hospital Affiliated to School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 201999，China

ZHANG Jun-feng，E-mail：jfzhang_dr@163.com

Objective To investigate the effect of upstream administration of platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor（GPI）Tirofiban on the incidence of spontaneous reperfusion（SR）of infarct-related artery in patients who were treated by primary percutaneous coronary intervention（PCI） with ST-segment elevated myocardial infarction（STEMI）.Methods From Oct 2008 to Oct 2012，a total of 488 consecutive patients undergoing primary PCI for STEMI were selected.According to the presence or absence of Tirofiban administration，all subjects were divided into 2 groups：Tirofiban group（n=367）and control group（n=121）.Clinical data，including baseline clinical characteristics，angiographic features，anterograde flow，Thrombolysis In Myocardial Infarction （TIMI） grade and incidence of SR of IRA were recorded.Results There were no significant differences between the two groups in basic clinical baseline characteristics，angiographic features before PCI（P＞0.05）.The incidence of SR of Tirofiban group was higher than that of control group［135（36.78%）vs 21（17.36%），P＜0.01］.By Spearman correlation analysis，the administration of Tirofiban was significantly correlated with the incidence of SR（r=0.180，P＜0.01）.Using multivariate logistic regression analysis，use of Tirofiban（OR=3.10,95%CI 1.81-5.31，P＜0.01）independently predicted the occurrence of SR.Conclusion Upstream administration of Tirofiban improves the incidence of SR of infarct-related artery in patients who were treated by primary PCI with STEMI.

Tirofiban； Spontaneous reperfusion； Myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention

上海申康适宜技术推广项目（项目编号：SHDC12012210）；宝山区科委项目（项目编号：12-E-63）

201999 上海市，上海交通大学医学院附属第三人民医院心脏科

张俊峰，E-mail：jfzhang_dr@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.12.004

R542.2+2

A

1672-5301（2014）12-1072－04

2014-06-23）