皮质下血管认知障碍早期注意损害的关联性负变研究

李玲 郑健 周竹娟 陈晓燕

·论著·

皮质下血管认知障碍早期注意损害的关联性负变研究

李玲*郑健*周竹娟*陈晓燕*

目的 观察皮质下缺血性血管性认知损害(subcortical ischemic vascular cognitive impairment,SIVCI)患者关联性负变(contingent negative variation,CNV)变化特征及其与计算机辅助测验-持续操作任务（continuous performance task,CPT)的相关性，探求反映SIVCI早期注意损害的神经电生理指标，促进诊断水平的提高。方法应用意大利EB-Neuro事件相关电位工作站，对15例皮质下缺血性血管性痴呆(subcortical ischemic vascular dementia,SIVD)患者，30例皮质下缺血性血管性认知损害非痴呆型(subcortical ischemic vascular cognitive impairmentno dementia,SIVCIND)患者和15名正常对照（normal control，NC)检测CNV命令信号前期待波(expectancy wave,EW)的潜伏期、波幅和面积。结果①与正常对照相比，SIVCI患者CNV波形欠规则；SIVCIND患者CNV EW波幅降低(9.98±4.10μVvs.16.13±2.75μV,P＜0.05)，平均面积减少(14848.10±3199.16μV·msvs.20058.87± 1025.95μV·ms(P＜0.05),潜伏期差异无统计学意义（F（2，57）=1.90，P＞0.05）；SIVD患者较SIVCIND患者EW波幅进一步降低(6.25±1.52μVvs.9.98±4.10μV,P＜0.05)，平均面积进一步减少(8474.00±3511.94vs.14848.10± 3199.16μV·ms,P＜0.05)；②EW潜伏期与CPT反应时呈正相关（R=0.748，P＜0.01），与CPT漏报率无相关性（R= 0.22，P＞0.05）；EW波幅与CPT反应时呈负相关（R=-0.616，P＜0.01），与CPT漏报率无相关性（R=-0.191，P＞0.05）；EW平均面积与CPT反应时呈负相关（R=-0.718，P＜0.01）；与CPT漏报率呈负相关（R=-0.829，P＜0.01）。结论SIVCI患者早期可能即存在注意保持等认知异常；CNV EW平均面积可能为一个较好反映持续注意损害的神经电生理指标。

血管性认知损害 关联性负变 持续注意

皮质下缺血性血管性认知损害（subcortical ischemic vascular cognitive impairment，SIVCI)目前在认知神经科学领域中受到广泛关注，但因缺乏客观、敏感的神经心理学评价指标，对其注意功能损害特征缺乏深入研究。关联性负变(contingent negative variation，CNV)是事件相关电位中的一种稳定慢电位，与准备、期待、注意、动机和觉醒等复杂心理因素有关，是研究注意保持的适宜方法[1]。因此我们考虑CNV相关成分能否作为评价SIVCI患者早期注意功能受损的神经电生理辅助指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象2007年4月至2008年1月第三军医大学新桥医院神经内科住院及门诊患者。研究对象：45例SIVCI患者（包括30例SIVCIND患者，15例SIVD患者）和15例年龄、性别、受教育程度匹配的健康对照。

SIVD组纳入标准：符合由美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际学会制定的很可能的血管性痴呆标准[2]及Erkinjuntti等[3]皮质下血管性痴呆标准。①临床标准：认知障碍包括执行和记忆功能障碍(识别记忆相对保留)；脑血管病的诊断具有病史、症状、体征及神经影像学支持证据。②颅脑影像学诊断标准：颅脑MRI标准:脑室前及深部的白质病变；杯状或圆圈状病灶(＞10mm)，弥散、融合病灶(＞25mm)，深部腔隙灶或深部灰质多发性腔隙灶(＞5个)合并中度白质病变.排除皮质梗死或出血。颅脑CT标准：脑室前及深部的白质病变，至少一个腔隙灶；排除皮质或皮质下非腔隙梗死、出血、正常颅压脑积水、特殊原因的白质病变(多发性硬化、肿瘤、放射病等)。

SIVCIND组纳入标准按Rockwood诊断标准[4]，采纳美国国立神经疾病和卒中研究所-加拿大卒中网血管性认知障碍统一标准（2006）中建议的神经心理测评指标。满足血管性认知损害标准，认知损害程度未达到血管性痴呆诊断标准。且存在皮质下缺血性损害但不伴皮质损害的影像依据。①患者有获得性认知障碍，据病史推断比以前的认知功能水平有所下降并得到认知检查证实。MoCA Beijing Version神经心理学测验标准＜26分。②临床提示为血管源性病因并至少满足下列各项中的2项：急性起病；阶梯式恶化；波动性病程；有自动恢复期；起病或加重与脑卒中或低灌注有关(如心律失常、术中低血压)；局灶性神经系统症状；局灶性神经系统体征。③影像学检查提示为血管源性，包括：一处或多处皮质或皮质下卒中或出血；腔隙性梗死；白质缺血性改变。④VCI可以单独出现，也可以与其他痴呆形式并存。VCI可以符合或不符合(基于AD的)痴呆诊断标准。⑤VCI可以呈现以下影像模式的一种或几种的组合(本研究主要选择a和b组合)：a.多发性皮质下卒中；b.脑室周围白质改变；c.多发性皮质性卒中；d.单个关键部位卒中；e.未见病灶。

NC组纳入标准：15例年龄、性别和受教育程度匹配者，其中男8例，女7例，年龄55～78岁。经询问病史、体格检查和颅脑影像学检查排除中枢神经系统疾病，血压、血糖、血脂、肝肾功能和心电图检查均正常，MoCA≥26，MMSE正常，工具性日常生活活动能力量表评分＜20分。

3组间年龄、性别、文化程度等社会人口学资料差异比较无统计学意义(P﹤0.05)。

本研究已在中国临床实验中心注册(注册号: ChiCTR-DT-00000065)，并通过临床试验伦理委员会审查。上述研究对象均自愿参加本研究，并签署“知情同意书”。

1.2 方法

1.2.1 CNV的检测采用意大利EB-NEURO公司ERP工作站检测:GALINEO系统同步记录脑电，EPRIME系统编辑刺激模式及控制刺激呈现。CNV诱发刺激模式由S1和S2组合而成，S1为1000 Hz短音刺激，属于提示信号；S2为红色圆点图片，属于命令信号。受试者接受到S1后，开始期待S2的出现，一旦接受到S2后立即做出按键反应以中断S2。S1与S2之间间隔为1.5 s，S2与下一个S1之间间隔3～8 s（随机），每一轮叠加18次，共两轮。两轮之间间隔30 s。

1.2.2 CNV记录及后处理BESA软件进行离线分析。每个导联ERPs记录被分别叠加，叠加的时间区段S1刺激呈现前500 s至S2刺激呈现后1000 s，并取刺激呈现前200 s的电压值作为基线。S1至S2之间向上的波形为命令信号前负向期待波，S2至0点为命令信号后负变化，其后脑电基本恢复至基线水平。因CNV波幅在头皮记录时以中央区波幅最高，故以CZ的CNV波形为分析指标。主要观察指标：命令信号前负期待波（expectancy wave,EW）。①潜伏期(ms):EW起点(S1-A)；②平均波幅(μV):EW平均波幅（EW AVE）；③面积(基线上方曲线的面积，μV·ms):EW面积（EW Area）(A-S2)。

1.2.3 CPT应用E-Prime系统编制该项计算机辅助测验程序，程序自动记录反应时、击中数、漏报数、虚报数。

1.3 统计学方法采用SPSS13.0对实验数据进行统计分析，符合正态分布者以()表示，用t检验或单因素方差方差分析（有差异后再作多重两两比较）；非正态分布者用中位数(25%，75%位数)表示，用非参数检验。CPT指标与CNV指标间进行Pearson correlationSpearman等级相关分析，计算相关系数。检验水准ɑ=0.05。

2 结果

2.1 SIVCI患者CNV波形特点SIVCI患者CNV总体波形分化差，波形欠规则。（见图1、2）。

2.2 SIVCI患者CNV潜伏期、波幅和面积（见表1）SIVCIND、SIVD和NC组CNV命令信号前期待波平均波幅有显著差异（F（2，57）=34.34，P﹤0.01）；CNV期待波平均面积三组间具有统计学差异（F（2，57）=48.75，P﹤0.01）；CNV期待波潜伏期三组间无统计学差异（F（2，57）=1.90，P﹤0.05）。

图1 正常人群的CNV波形对照（CZ）

图2 三组研究对象CNV波形图（CZ）对照组(黑线),SIVCIND(红线)SIVD组(蓝线)

2.3 SIVCI患者CPT变化及其与CNV的相关性（见表2、3）本实验结果：与NC组比较，SIVCI组的反应时延长、漏报率增加，有统计学差异(P＜0.01)。EW平均面积CPT反应时呈负相关（R=-0.718，P＜0.01）；与CPT漏报率呈负相关（R=-0.829，P＜0.01）。

表1 CNV期待波平均波幅、潜伏期、面积（CZ）

表2 SIVCI和NC组CPT指标结果

表3 CNV与CPT值指标等级相关性分析

3 讨论

目前以小血管病变为病理基础的SIVCI相关研究逐渐成为VCI研究领域中的热点[5]。传统上以AD为模板对VCI进行定义和诊断，强调记忆损害的重要性,事实上，在血管性认知损害占很大比例的SIVCI是以注意损害、执行功能减退和信息处理速度减慢为其突出表现，原因与基底节区与前额叶联系通路中断有关[6-7]。注意功能障碍将导致其他一系列脑高级功能障碍，持续注意是注意功能的基本成分，是更高层次的注意和认知功能的基础，因此深入研究SIVCI患者持续注意障碍较为重要。而目前对SIVCI注意障碍尚缺乏深入研究。因此，提出更敏感和特异的VCI临床评价指标，进一步探讨SIVCI尤其是早期阶段神经心理学特征，成为国内外研究热点[8-9]。

ERP与传统的心理学指标相比能更加明确揭示认知过程。分析ERP潜伏期可计算加工事件发生的时程，分析其波幅可以评估信息加工时心理过程的强度。在ERP问世初期，科学家即认识到它是研究注意脑机制的得力方法。CNV又称伴随负变化、条件负变化，由英国神经生理学家Walter 1964年首创，是反映两种刺激（警告信号S1，命令信号S2）之间联系的一种长潜伏期电位，是与复杂心理因素密切相关的期待波，可反映大脑皮层警觉、期待及注意程度，故临床上可用于精神、心理疾病的诊断、疗效判断，在欧美精神科中已被普遍使用，近年来开始运用在脑血管病认知障碍领域[10]。

研究表明，CNV期待波波形特点、幅度大小可反映被试者的注意及期待的开始、终止和维持[11-12]。正常人期待状态稳定，CNV波形平稳，无明显波动。本研究发现SIVCIND组患者期待波波幅减小、面积减少,提示SIVCIND组患者可能存在注意保持、期待等认知功能的异常。SIVD组与SIVCIND组患者比较，期待波波幅进一步降低、平均面积进一步减少，表明持续性注意、期待等认知功能障碍进一步加重，表明皮质下血管性认知损害患者早期即存在注意、期待等认知功能损害，也提示CNV的某些指标如波幅、平均面积等能较好地反映SIVCI早期注意损害。

CPT作为一种反映注意维持(sustain attention)能力和冲动性的神经心理学计算机辅助测验，已被广泛应用于认知心理学实验研究中。CPT任务主要考察的数据指标有反应时、漏报率(对靶刺激没有进行反应的比例)、虚报率(对非靶刺激进行的错误反应，是衡量冲动性的指标)。持续注意功能的缺损常体现为较长的反应时和较高的漏报率。因此研究中我们将CNV期待波各项指标与CPT指标进行相关性研究，进一步观察CNV期待波能否作为评价SIVCI患者注意功能受损的神经电生理辅助指标?其中哪一种或哪几种指标能对早期注意功能受损更敏感？

Joseph等[13]研究发现：不同年龄人群进行持续注意范式（传统CNV范式）与分散注意范式（在传统CNV范式50%的任务中S1、S2间加入字母干扰）检测，字母干扰组与持续注意组比较波幅明显降低，表明波幅可作为反映持续注意的一个指标。而本实验结果发现CNV平均面积与CPT反应时、漏报率两指标均有较好的相关性，而CNV的潜伏期、平均波幅与CPT反应时相关性较好，但与CPT漏报率无明显相关性。因此CNV期待波平均面积可考虑作为更好评价SIVCI患者持续注意功能缺损的一个指标。

[1] 魏景汉,罗跃嘉.事件相关脑电位教程.北京:经济日报出版社,2002,28-32.

[2] Roman GC,Tatemichi TK,Erkinjuntti T，et al.Vascular dementia:diagnostic criteria for research studies[J].Report of the NINDS-AIREN InternationalWorkshop.Neurology,1993,43 (2):250-260

[3] Erkinjuntti.Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials[J].JNeural Transm,2000,59:23-30.

[4] Rockwood K.Vascular cognitive impairment and vascular dementia[J].JNeurological Sciences,2002,15（203-204）:23-27.

[5] Bowler JV,Gorelick PB.Advances in Vascular cognitive impairment2006[J].Stroke，2007,38(2):241-244.

[6] Erikinjuntti T,InzitariD,Pantoni L,etal.Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials[J].Neural Transm Suppl,2000,59(1):23-30.

[7] 李玲，郑健，刘勇等．血管性抑郁患者关联性负变的临床研究[J]．中国神经精神疾病杂志2008，34（2）：100-102

[8] Oishi M,Mochizuki Y.Correlation between contingent negative variation and regional cerebral blood flow[J].Clinical EEG, 1998,9(23):124-127.

[9] 刘中华，吴文军，曾进胜，等．弥散张量成像观察皮层下脑梗死后海马相关神经纤维继发性损害[J].中国神经精神疾病杂志，2013，39（7）：391-395.

[10] 徐群,周滟,曹雯炜，等.皮质下缺血性血管病患者认知功能的弥散张量磁共振研究[J].中国神经精神疾病杂志，2012，38（9）：535-539.

[11] Funderud I,Løvstad M,Lindgren M,et al.Preparatory attention after lesions to the lateral or orbital prefrontal cortex-An eventrelated potentials study[J].Brain Res,2013,1527:174-188. Bostanov V,Keune PM,Kotchoubey B,et al.Event-related

[12] brain potentials reflect increased concentration ability after mindfulness-based cognitive therapy for depression:a randomized clinical trial[J].Psychiatry Res,2012,199(3):174-180. Joseph J.Tecce,Lynn Cattanach,Debra A,et al.CNV rebound

[13] and aging[J].Electroencephalogr Clin Neurophysiol,1982,54 (2):175-186

The study of sustain attention of CNV in patients with subcortical ischemic vascular cognitive impairment.

LI Ling,ZHENG Jian,Zhou Zhujuan,Chen Xiaoyan.
The Department of Neurology,Xinqiao Hospital Third Military Medical University,Chongqing 400038,China.Tel:023-68755114.

ObjectiveTo investigate the characteristics of contingent negative variation（CNV)in patients with subcortical ischemic vascular cognitive impairment(SIVCI)and their relationship with continuous performance task (CPT)to establish a neuroelectrophysiological index of attention impairment in earlier period of Vascular Cognitive Impairment.MethodsCNV was assessed in 45 SIVCI patients[30 patients with subcortical ischemic vascular cognitive impairmentno dementia(SIVCIND)and 15 patients with subcortical ischemic vascular dementia(SIVD)]and 15 normal control(NC)by using a EB-Neuro ERP Instrument.Results①CNV in SIVC Igroup were less regular compared with normal control;CNV in SIVCIND group had decreased Expectancy Wave(EW)amplitudes(9.98±4.10μVvs.16.13±2.75 μV)and EW areas(14848.10±3199.16μV·ms vs 20058.87±1025.95μV·ms)compared with normal control(P＜0.05);EW amplitudes(6.25±1.52μVvs.9.98±4.10μV)and EW areas(8474.00±3511.94vs.14848.10±3199.16μV· ms)of CNV in SIVD group were significantly lower compared with SIVCIND group(P＜0.05);However,there was no significant difference in CNV EW latency among three groups（F（2，57）=1.90，P＞0.05）；②Pearson correlationSpearman rank correlation analysis revealed that therewere significant,positive correlations between EW latency and CPTReacting time（R=0.748,P＜0.01）;there were no significant relationships between CPTmissing rate and EW latency（R=0.22，P＞0.05）、EW amplitude（R=-0.191，P＞0.05）and there were significant,negative correlations between EW area and CPT Reacting time（R=-0.718，P＜0.01）、CPTmissing rate（R=-0.829，P＜0.01）,EW amplitude and CPTReacting time（R=-0.616,P＜0.01）.ConclusionSIVCIpatients in early stage have attention deficits in sustained attention and CNV EW area may be a good neuroelectrophysiological index for sustained attention impairment.

Vascular cognitive impairment(VCI)Contingentnegative variation(CNV)Sustained attention

R749.13

A

2013-09-23）

（责任编辑：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.04.001

*第三军医大学新桥医院神经内科（重庆 400038）