不同临床相双相障碍患者血清脑源性神经营养因子水平研究☆

陈晓东 刘国雄 苏敬华 蔡颖莲 卢玮聪 林晓鸣 叶碧瑜 张杰 梁莉 简炜颖 欧玉芬 伍远菲 陈建华

不同临床相双相障碍患者血清脑源性神经营养因子水平研究☆

陈晓东*刘国雄*苏敬华*蔡颖莲*卢玮聪*林晓鸣*叶碧瑜*张杰*梁莉*简炜颖*欧玉芬*伍远菲*陈建华*

目的 通过比较不同临床相、不同用药状态双相障碍（bipolar disorder，BD）患者血清脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平与正常对照者的差异，以及分析BDNF水平与病程、症状严重程度的关系，以探讨BDNF在BD中的作用。方法 纳入159例BD患者与41名对照，患者分为躁狂相（50例）、抑郁相（46例）、混合相（24例）及稳定期（36例）。使用汉密尔顿抑郁量表及杨氏躁狂量表评估患者症状严重程度，并测定所有研究对象的血清BDNF水平。结果患者血清BDNF水平低于对照组[（18.5±10.2）ng/mLvs.（26.0±12.9）ng/mL]，差异有统计学意义（P＜0.001）；躁狂相、抑郁相、混合相及稳定期患者血清BDNF水平差异无统计学意义（P＞0.05）；用药及未用药患者血清BDNF水平亦无差异（P＞0.05）。未发现患者血清BDNF水平与病程、症状严重程度间存在相关性（P＞0.05）。结论不同临床相BD患者血清BDNF水平低于正常对照，与用药状态、病程、症状严重程度无关，BDNF可能可作为BD的生物学指标。

临床相 双相障碍 脑源性神经营养因子 未用药

双相障碍（bipolar disorder，BD）的生物学指标对疾病诊治有重要意义。脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）与神经元生长、分化、突触连接、神经元修复相关[1]。来自遗传[2-3]、动物[4-5]、临床[6-8]的研究提示 BDNF 可能在BD的病理生理学上发挥重要作用。有研究发现躁狂相、抑郁相患者血清BDNF水平低于正常人及稳定期患者，且其水平与疾病严重程度呈负相关[6]。然而，不同临床研究的结果并不一致[7-8]，这可能与研究人群的差异有关，此外，多数研究未排除药物影响，且样本量偏小。因此，本研究对不同临床相、不同用药状态的BD患者血清BDNF水平进行分析，旨在了解不同临床相患者血清BDNF水平的差异，及药物、病程、症状严重程度与BDNF的关系，探讨BDNF作为BD生物学指标的可能性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 患者组来自2011年3月至2012年11月于广州市精神病医院门诊及住院部临床诊断为心境障碍的患者。纳入标准：①年龄＞18岁；②汉族；③符合《美国精神障碍诊断与统计手册第4版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-IV）双相I型（bipolar disorder I，BD I）或双相II型（bipolar disorder II，BD II）诊断标准。排除标准：存在脑器质性疾病、严重躯体疾病者。205例患者临床诊断为心境障碍（包括重性抑郁障碍、双相障碍），其中15例患者拒绝参加研究。采用DSM-IV轴I障碍用临床定式检查（病人版）（structured clinical interview for DSM-IV axis I disorders-patient edition，SCID-I/P）进行评估，31例患者不符合BD I或BD II诊断标准。最终共入组159例患者，其中男75例，女84例；年龄18～63岁，平均（33.9±12.4）岁；病程0.5～40年，中位数为6年；教育年限3～20年，平均（10.9±2.9）年。

对照组为来自本市的健康志愿者。入组标准：①年龄＞18岁；②汉族；③无任何DSM-IV轴I诊断。排除标准：①存在脑器质性疾病、严重躯体疾病者；②一级亲属中有重性精神病患者。共入组41名对照，其中男20名，女21名；年龄18～42岁，平均（33.0±5.6）岁；教育年限7～15年，平均（10.7±1.5）年。

两组年龄（t=1.466，P=0.145）、性别构成（χ2=0.034，P=0.854）、教育年限（t=0.804，P=0.404）差异均无统计学意义。本研究经过广州市精神病医院伦理委员会批准，所有研究对象都在充分知情的前提下签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 对临床诊断为心境障碍（包括重性抑郁障碍、双相障碍）的患者采用SCID-I/P进行评估，筛选出符合DSM-IV诊断标准的BD I型和BD II型患者纳入研究。采用杨氏躁狂量表（Youngmania rating scale，YMRS）及汉密尔顿抑郁量表 17项（Hamilton depression rating scale 17 items，HAMD-17）评定患者躁狂及抑郁症状严重程度，以区分不同临床相亚组：HAMD-17＜7分且YMRS≥12分为躁狂相；HAMD-17≥7分且YMRS＜12分为抑郁相；HAMD-17≥7分且YMRS≥12分为混合相；HAMD-17＜7分且 YMRS＜12分为稳定期。根据患者用药情况分亚组，若患者入组前4周内未服用心境稳定剂、抗抑郁药物、抗精神病药物或抗焦虑药物，则为未用药组，若4周内曾使用，则为用药组。对照组入组前行SCID-I/P评定以排除符合DSM-IV轴I障碍者。临床评定由3名经过SCID-I/P培训的精神科主治医生进行，评定者间SCID-I/P诊断的泛用Kappa为0.85。HAMD-17评分的组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）为0.91，YMRS评分的ICC为0.90。

1.2.2 标本收集 入组第2天早7～8点，所有研究对象在空腹（抽血前1天晚8点后禁食）状态下于肘静脉抽取全血4mL置于不抗凝试管中。以4000 r/min在4℃离心，提取血清置于-70℃冰箱备检。

1.2.3 BDNF测定 采用酶联免疫吸附测定法（enzyme linked immunosorbentassay，ELISA）检测血清BDNF含量，使用美国PROMEGA公司出产同一批号试剂盒，按产品说明书要求，于广州市精神病医院实验中心对标本进行批量检测。

1.3 统计学方法 使用EpiData 3.1进行数据录入，采用SPSS 20.0进行统计分析。患者及对照间血清BDNF比较使用独立样本t检验；使用单因素方差分析比较各亚组及对照间年龄、教育年限的差异，多重比较采用Tukey法；协方差分析控制潜在混杂因素（教育年限）以分析各亚组血清BDNF水平，多重比较采用LSD法；采用KruskalWallis检验比较各临床相病程及症状严重程度；Spearman相关分析探讨血清BDNF与病程及症状严重程度的相关性，并使用偏相关分析控制教育年限探讨该相关性。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 社会人口学与临床资料 患者YMRS量表0～53分，平均（14.4±11.0）分；HAMD-17量表0～30分，平均（8.56±6.00）分。根据两量表得分划分各临床相亚组情况，见表1。159例患者中有3例患者因缺失HAMD-17得分，无法归类于不同的临床相，最终156例患者纳入各临床相的分析。各临床相患者及对照间年龄（F=1.431，P=0.225）、性别（χ2=4.493，P=0.213）、病程（χ2=1.917，P=0.590）差异无统计学意义，教育年限有差异（F=2.460，P=0.047），但经多重比较未发现组间差异（均P＞0.05）。根据入组前用药情况分亚组，63例患者未用药，96例患者4周内服用精神科药物，两组及对照间年龄（F=1.696，P=0.186）、性别（χ2=2.971，P=0.227）、教育年限（F=0.177，P=0.838）差异无统计学意义，两患者组间病程（χ2=0.455，P=0.649）差异无统计学意义，见表2。

2.2 BD患者与对照组BDNF水平

2.2.1 各临床相间BD患者血清BDNF水平 患者组血清BDNF水平为（18.5±10.2）ng/mL，对照组为（26.0±12.9）ng/mL，两组间差异有统计学意义（t=-3.492，P=0.014）。各临床相亚组及对照组血清BDNF水平差异有统计学意义（F=4.144，P=0.001），其中躁狂相（P=0.005）、抑郁相（P＜0.001）、混合相（P=0.001）、稳定期（P=0.003）均低于对照组，各临床相间血清BDNF水平差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

2.2.2 未用药与用药BD患者血清BDNF水平用药组、未用药组和对照组血清BDNF水平有统计学差异（F=10.332，P＜0.001），其中用药组（P=0.036）和未用药组（P＜0.001）均低于对照组，但两组间差异无统计学意义（P=0.092）。见表2。

2.3 BD患者血清BDNF水平与病程、症状的相关分析 所有BD患者,躁狂相、抑郁相、混合相、稳定期患者，用药及未用药患者血清BDNF水平和病程间相关关系无统计学意义（均P＞0.05）。

所有BD患者，躁狂相、抑郁相、混合相、稳定期患者，用药及未用药患者血清BDNF水平和YMRS及HAMD-17得分的相关关系无统计学意义（均P＞0.05）。以教育年限为控制变量进行偏相关分析，未发现BD患者血清BDNF水平和HAMD-17或YMRS得分及病程存在相关性（均P＞0.05）。

3 讨论

近年研究显示，神经元可塑性、细胞内信号转导调控和BD病理生理过程有关[9]。BDNF是神经营养因子家族的一个重要成员，存在于中枢神经系统及外周血，能调节神经元的发生、发育和存活，维持成熟神经元的功能，影响神经增殖与突触可塑性[10]。

本研究对处于不同临床相（躁狂相、抑郁相、混合相、稳定期）的BD患者血清BDNF水平进行分析，同时探讨用药及未用药患者间血清BDNF水平的差异，结果发现BD患者血清BDNF水平低于对照，这一发现与既往大多数研究一致[6-7]。由于血清BDNF水平和脑部BDNF水平呈正相关[11]，提示BD患者脑部BDNF水平亦下降[12]。从遗传学研究可知，BD患者BDNFval66met等位基因存在缺陷，这种缺陷虽然不影响成熟BDNF的功能，但会干扰BDNF前体蛋白（pro-BDNF）与分拣蛋白（sotilin）的结合，影响成熟BDNF的分泌[13]；此外，流行病学研究以及大样本的临床研究均揭示，应激与创伤事件在心境障碍的发生发展过程中起重要作用[14-16]。结合本文发现，BD患者一方面可能存在遗传缺陷导致BDNF分泌水平低于正常，另一方面在面对应激事件时BDNF水平进一步下降，从而导致机体的神经保护能力受损，患者神经再生、分化、学习记忆能力受损。通过上述途径，BDNF参与BD的病理生理学机制。

本研究首次在中国汉族BD患者中研究不同临床相及稳定期患者血清BDNF水平，发现其BDNF水平均低于对照，而不同临床相间BDNF水平没有差异，这一结果与Monteleone等[7]的研究结果一致。在控制教育年限这一因素后，亦未发现BD患者血清BDNF水平和症状严重程度存在相关性。再者，本研究示服药与未服药患者血清BDNF水平均低于对照，而两组患者间差异没有统计学意义；BD患者血清BDNF水平与病程间不存在相关性，这一发现与近期的国外研究结果相一致[8]。上述结果表明BD患者不论处于何种临床相、何种用药状态、病程长短，其血清BDNF间差异不大，且均低于正常人群，这提示BDNF有作为BD素质指标的可能性。

表1 不同临床相患者和对照组社会人口学与临床特征及血清BDNF水平

表2 不同用药状态患者和对照组社会人口学与临床特征及血清BDNF水平

本文局限性如下：①本研究没有直接测定脑部BDNF水平，尽管血清BDNF和脑部BDNF水平呈高度相关[11]，由于外周BDNF水平的来源种类较多，血清BDNF水平不能直接等同于脑部BDNF水平；②本研究为横断面研究，无法了解个体患者BDNF水平随病程及服药状态的变化，此外患者或家属对过去信息的回忆不可避免地存在偏倚（如对病程长度的回忆，发作次数的回忆等）；③其他精神障碍亦存在BDNF水平下降，降低了BDNF用于不同精神障碍鉴别诊断的适用性。

总之，本研究发现躁狂相、抑郁相、混合相及稳定期的中国人群BD患者血清BDNF水平均低于对照，且BDNF水平可能和病程、症状严重程度及用药状态无关，这提示BDNF有作为BD生物学指标的可能。下一步的治疗可对BD患者进行纵向研究，进一步探讨BDNF在随访过程中的变化与病程、服药、共病等因素的关系。

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R749.4

A

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.04.012

☆ 广东省科学技术厅卫生科技课题（编号：2011B031800292）*

广州市精神病医院精神科（广州 510370）

（E-mail：lgxzz＠126.com）

2013-12-23）

（责任编辑:肖雅妮）

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