首发家族性和散发性精神分裂症患者认知功能的对照研究☆

王梅 邓红 邓伟 李涛 李名立 李娜 林鄞 任虹燕 黄朝华 李寅飞 雷威 韩媛媛

首发家族性和散发性精神分裂症患者认知功能的对照研究☆

王梅*邓红*邓伟*李涛*李名立*李娜*林鄞*任虹燕*黄朝华*李寅飞*雷威*韩媛媛*

目的 探讨首发家族性与散发性精神分裂症患者的认知功能差异。方法纳入首发精神分裂症患者127例，其中家族性患者40例，散发性患者87例；同时纳入96名正常对照。采用修订的韦氏成人智力测验中部分量表对所有受试者进行认知功能评估，阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评定患者症状的严重程度，并分析认知功能与精神症状的相关性。结果家族性组与散发性组患者PANSS总分[（91.51±14.07）vs.（87.23±16.37）]、阳性症状分[（25.89±6.70）vs.（23.72±6.04）]、阴性症状分[（18.19± 6.43）vs.（19.07±8.01）]差异无统计学意义（P＞0.05）；两患者组全智商量表分、言语智商量表分和操作智商量表分均低于对照组（均P＜0.05），散发性组操作智商量表分低于家族性组（P＜0.05）。散发性组患者操作智商与PANSS总分（r=-0.46，P﹤0.01）、阳性症状分（r=-0.41，P=0.01）及阴性症状分（r=-0.36，P=0.02）呈负相关；木块图形校正分与PANSS总分（r=-0.41，P=0.01）及阳性症状分（r=-0.54，P＜0.01）呈负相关。而家族性组中无此相关关系（均P＞0.05）。结论首发精神分裂患者在发病初期认知功能即存在显著损害，散发性患者在智力方面受损较重，其受损程度与临床症状严重程度相关，而家族性患者智力的损害则独立于临床症状。

精神分裂症 家族性散发性 首发 认知功能

神经认知功能缺损是精神分裂症的核心症状之一，精神分裂症患者在智力、记忆、言语功能、注意等维度存在广泛缺损[1]。精神分裂症的认知功能缺损与临床症状的关系是目前的研究热点，但各研究结果并不一致。多数研究认为患者阴性症状越严重，认知缺损越显著[2-3]；但也有报道二者并无相关性。这些研究几乎都是以慢性精神分裂症患者为研究对象，常受病程、药物和住院等因素的影响，报道首发精神分裂症患者认知功能的极少。其次，目前广泛认为认知功能缺损是精神分裂症的遗传内表型[4]，家族性与散发性精神分裂症的遗传负荷存在差异，于是猜测二者的认知缺损特点有差异，但国内外此类研究报道较少。故本研究纳入首发未经治疗的精神分裂症患者进行认知测试，通过对比研究，试图找到在起病初期家族性与散发性患者认知功能的差异，为进一步的研究提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象来自2005年1月至2013年1月于四川大学华西医院心理卫生中心住院或门诊的患者。纳入标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-IV）精神分裂症诊断标准；②年龄16～45岁；③右利手，汉族，小学毕业或以上文化程度；④首次发病，未曾服药，或小剂量使用利培酮或奥氮平3d内（相当于氯丙嗪等效剂量25～75mg）。排除标准：①患神经系统疾病、严重内分泌或代谢性疾病者；②伴DSM-IV轴I或II其他疾病者；③对检查不合作或不能有效完成测验者。共纳入127例精神分裂症患者。根据Xu等[5]对家族史阳性的描述将患者分组：一级亲属或二级亲属中患有精神分裂症，即家族史阳性者为家族性组，共40例患者；反之为散发性组，共87例。

对照组为广告招募的志愿者。纳入标准：①年龄16～45岁；②右利手，汉族，小学毕业或以上文化程度，在成都市五城区生活3年以上的健康居民；③从未患任何精神疾病；④精神疾病家族史阴性。排除标准：①患神经系统及严重内分泌或代谢性疾病者；②对检查不合作或不能有效完成测验者。共纳入96名对照。

本项目得到四川大学华西医院伦理委员会批准实施。由患者及志愿者本人或监护人签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料的收集收集受试者的年龄、性别、受教育年限等社会人口学信息，以及患者组症状和服药情况等信息。入院3d内由经过一致性培训的精神科医师对患者进行阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评定。

1.2.2 认知功能的采集采用修订的韦氏成人智力测验（Wechsler adult intelligence scale-revised in China，WAIS-RC，1982年版）中的知识、算术、数字符号、数字广度、木块图形、图形填充分、相似性校正分等评估受试者的智商、言语智商及操作智商[6]，各评价指标估算公式如下：全智商量表分=言语智商量表分+操作智商量表分；言语智商量表分=2×（知识分+相似性分）+算术分+数字广度分；操作智商量表分=2×（图画填充分+木块拼图分）+数字符号分。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0进行统计分析。采用χ2检验和方差分析比较性别、年龄、受教育年限等，两患者组PANSS评分、用药量的比较采用独立样本t检验。对三组认知指标比较采用协方差分析（以教育年限作为协变量），两患者组认知指标与PANSS总分、阳性症状分和阴性症状分等分别进行偏相关分析（以年龄、受教育年限作为协变量）。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般情况各组社会人口学资料及PANSS评分见表1，三组年龄（F=1.93，P=0.15）、性别（χ2= 0.56，P=0.76）差异无统计学意义；受教育年限差异有统计学意义（F=3.78，P=0.02），家族性组较对照组的受教育年限少（P=0.01），散发性组与家族性组（P=0.10）、对照组（P=0.18）无统计学差异。两患者组PANSS总分（t=-1.38，P=0.17）、阳性症状分（t=-1.75，P=0.08）、阴性症状分（t=0.59，P=0.56）差异无统计学意义，服用药物（均换算为氯丙嗪等效剂量）差异亦无统计学意义（t=0.05，P=0.74）。

表1 三组受试者社会人口学资料及临床资料比较（±s）

表1 三组受试者社会人口学资料及临床资料比较（±s）

1）与对照组比较，经LSD-t检验，P＜0.05；

组别家族性组散发性组对照组氯丙嗪等效剂量（mg）34.03±18.59 33.78±17.64—n女40 87 96年龄（岁）24.98±8.16 22.82±6.05 24.48±6.92性别（例）男13 33 32 27 54 64受教育年限（年）11.48±3.881)12.45±2.77 13.07±3.03 PANSS总分91.51±14.07 87.23±16.37—阳性症状分25.89±6.70 23.72±6.04—阴性症状分18.19±6.43 19.07±8.01—服用药物（例）18 37—

表2 散发性组、家族性组及对照组的认知功能指标(±s)1)

表2 散发性组、家族性组及对照组的认知功能指标(±s)1)

1）以教育年限作为协变量；2）与对照组比较，经LSD-t检验，P＜0.05；3）与家族性组比较，经LSD-t检验，P＜0.01

组别家族性组散发性组对照组n40 87 96全智商96.63±19.552)95.46±17.802)119.91±13.23言语智商98.03±17.552)101.99±17.202)117.88±14.37操作智商95.57±21.242)3)87.09±19.732)118.90±14.51知识校正分11.39±3.79 10.78±3.482)13.54±2.48算术校正分7.39±4.312)7.82±3.812)13.50±2.34组别家族性组散发性组对照组数字符号校正分11.12±2.742)9.85±3.852)16.92±1.89数字广度校正分10.83±3.602)11.08±2.512)13.50±2.34木块图形校正分11.88±2.423)8.72±4.052)13.58±2.15相似性校正分10.65±3.212)11.07±2.962)13.10±1.45图形填充校正分6.86±3.082)6.72±2.902)9.61±2.32

2.2 认知功能测试三组各认知功能指标比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。全智商量表分（F=68.15，P＜0.01）、言语智商量表分（F= 33.36，P＜0.01）和操作智商量表分（F=78.05，P＜0.01）在三组间差异有统计学意义。其中除了家族性组与对照组的知识校正分（P=0.06）与木块图形校正分（P=0.18）无统计学差异外，其余家族性组与散发性组的各项指标均差于对照组（均P﹤0.05），操作智商（P＜0.01）和木块图形校正分（P＜0.01）在家族性组与散发性组间有差异，其他分数在两组间没有统计学差异（均P＞0.05）。

2.3 患者PANSS量表与认知功能指标的相关性以年龄、受教育年限为协变量，偏相关分析示，散发性组中，操作智商与PANSS总分（r=-0.46，P﹤0.01）、阳性症状分（r=-0.41，P=0.01）及阴性症状分（r=-0.36，P=0.02）呈负相关。木块图形校正分与PANSS总分（r=-0.41，P=0.01）及阳性症状分（r=-0.54，P＜0.01）相关；全智商、言语智商、算术校正分、数字符号校正分、相似校正分及图形填充校正分与PANSS总分及阴性症状分均相关（均P＜0.05）。而家族性组各认知功能指标与PANSS量表得分相关性没有统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

表3 两患者组PANSS量表得分与各认知功能指标的相关性（r）1)

3 讨论

本研究发现精神分裂症患者与对照组相比普遍存在智力损害，这与既往的研究结果一致[7-8]，提示认知功能缺损是精神分裂症的核心症状。

为验证“遗传负荷不同，精神分裂症患者的认知功能缺损程度可能存在差异”这一假说，研究者将精神分裂症患者分为家族性组与散发性组，进行智力的对比研究，其中较多研究发现两组患者的整体智力无差异[9-10]。但也有研究发现家族性组的言语智商（领悟、词汇、相似性方面）较散发性组差[10]，该研究中两组患者均使用抗精神病药物，家族性组和散发性组分别使用相当于氯丙嗪等效治疗剂量（483.7±159.6）mg和（468.5±161.4）mg，且未注明研究样本系首发还是复发[10]。本文研究发现首发散发性组的操作智商得分及木块图形校正分较家族性组差，差异有统计学意义（P＜0.01）。

操作智商反映视觉的记忆理解能力及运动协调能力，辨认空间关系的能力，以及视觉结构的分析和综合能力，木块拼图测试成绩反映空间辨认能力及视觉结构分析与综合的能力，有研究发现这些关于视空间能力的认知功能可能投射在大脑的颞叶[11]。本课题组对同一批样本研究发现，散发性患者较家族性患者大脑颞叶白质纤维微结构受损更重[12]，另一项研究发现散发性患者较家族性患者某些脑白质受损更重[13]，这都为本研究提供了影像学支持。其次，Xu等[5]提出，基因的新发突变更易影响散发性精神分裂症，更易导致极端表型个体，从而有可能导致散发性组的认知功能损害比家族性组严重，也为本研究提供了分子遗传学的支持。

本研究进一步发现，散发性组与家族性组患者认知功能与临床症状的关系不同，研究结果显示散发性组的临床症状越重，其智力损害越重，而家族性组的智力损害相对独立于临床症状。散发性组的结果与既往研究报道一致，如Sanz等[14]及González-Ortega等[15]的研究提示认知功能缺损与PANSS的阴性症状因子相关，一项Meta分析亦认为精神分裂症的认知损害与阴性症状存在相关性，但相关程度较低[16]。上述研究未将研究对象根据家族史划分亚型，因为家族史阳性的患者仅占精神分裂症患者总数的10%～30%[17]，所以，这些研究可能将比例更大的散发性组认知功能与临床症状的相关性，表达为所有精神分裂症患者都具有的共同特性，而未能发现家族性组认知功能的独立性。此外，抗精神病药物或病程也可能影响患者的认知功能[18]，故本研究选择首发未治疗的家族性与散发性精神分裂症患者作为研究对象，能更真实地反映家族性组与散发性组在认知损害方面的差异。从精神分裂症的遗传负荷来看，多数研究认为家族性组遗传负荷较大，病因与遗传因素相关；散发性组遗传负荷较小，病因多与环境因素相关[19-20]。我们推测：起病初期，散发性组认知缺损较重，属状态性，可随着临床症状的好转而改善；家族性组在起病初期认知缺损虽轻，但属素质性[21-22]，认知缺损并不随临床症状的好转而改变；在经过治疗后两组认知缺损的差异甚至可能消失或逆转。但这尚需进一步大样本量的纵向研究来证实。

本研究不足之处主要在于需进一步扩大样本量，并在此基础上进行纵向随访观察，从而进一步深入讨论精神分裂症患者的认知缺损机制。

[1] 郭俊花,蔡露,周琦,等.精神分裂症患者认知功能状况的多维度探讨[J].中国健康心理学杂志,2013,21(10):1441-1442.

[2] Szöke A,Trandafir A,DupontME,et al.Longitudinal studies of cognition in schizophrenia[J].Br J Psychiatry,2008,192(4): 248-257.

[3] 王宏,温盛霖,岳计辉,等.首发未经治疗精神分裂症患者认知功能及其影响因素[J].中国慢性病预防与控制,2013, 21(5):513-515.

[4] Wang Q,Chan R,Sun J,et al. Reaction time of the Continuous Performance Test is an endophenotypic marker for schizophrenia:astudyoffirst-episodeneuroleptic-naiveschizophrenia, their non-psychotic first-degree relatives and healthy population controls[J].Schizophr Res,2007,89(1):293-298.

[5] Xu B,Roos JL,Levy S,et al.Strong association of de novo copy numbermutationswith sporadic schizophrenia[J].Nature Genetics,2008,40(7):880-885.

[6] Ward L,Selby R,Clark B.Subtest administration times and short forms of the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised [J].Clin psychol,1987,43(2):276-278.

[7] Johnson I,Ben AO,Kebir O.Evaluation of correlations between cognitive performances and clinical dimensions of schizophrenia [J].Tun is Med,2009,87(10):664-669.

[8] Ojeda N,Sánchez P,Peña J,etal.Verbal fluency in schizophrenia:does cognitive performance reflect the same under lying mechanisms inpatients and healthy controls?[J].J Nerv Ment Dis,2010,198(4):286-291.

[9] 高镇松,陈政雄,李植荣.家族性与散发性精神分裂症患者认知功能的对比研究[J].神经疾病与精神卫生,2001,1(2): 18-21.

[10] 高新学,曾昭祥,刘琳,等.家族性与散发性精神分裂症临床及智力功能的对照研究[J].中国民康医学杂志,2003,15 (8):451-454.

[11] ZhouK,LuoH,ZhouT,etal.Topologicalchangedisturbs object continuity in attentive tracking[J].PNAS,2010,107(50): 21920-21924.

[12] WangQ,DengW,HuangC,etal.Abnormalitiesinconnectivity ofwhite-matter tracts in patientswith familial and non-familial schizophrenia[J].PsycholMed,2011,41(8):1691-1700.

[13] Zetzsche T,Ulrich W,Thomas F,etal.Whitematter alterations in schizophrenic patients with pronounced negative symptomatology and with positive family history for schizophrenia[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2008,258(5):278-284.

[14] Sanz JC,Gómez V,Vargas ML,et al.Dimensions of attention impairment and negative symptoms in schizophrenia:amultidimensional approach using the conners continuous performance test in a Spanish population[J].Cogn Behav Neurol,2012,25(2): 63-71.

[15] González-Ortega I,de los Mozos V,Echeburúa E,et al.Workingmemory as a predictor of negative symptoms and functional outcome in first episode psychosis[J].Psychiatry Res,2013,206 (1):8-16.

[16] Nieuwenstein MR,Aleman A,de Haan EHF.Relationship between symptom dimensions and neurocognitive functioning in schizophrenia:ameta-analysis ofWCST and CPT studies[J].J Psychiatr Res,2001,35(2):119-125.

[17] 杨莆德,吉中孚,白京生.精神分裂症的基因研究的现状[J].中华精神科杂志,2001,34(1):47-48.

[18] 何宗岭,黄吉林,李涛,等.首发精神分裂症患者治疗前后认知功能损害的比较[J].中国神经精神疾病杂志,2013,39 (7):411-415.

[19] LuiS,DengW,Huang X,etal.Neuroanatomical differences between familial and sporadic schizophrenia and their parents:an optimized voxel-based morphometry study[J].Psychiatry Res, 2009,171(2):71-81.

[20] Almıla Erol,Suat Bayram,Ferdi Kosger,et al.Executive functions in patientswith familial versus sporadic schizophrenia and their parents[J].Neuropsychological,2012,66(3):93-99.

[21] Conklin HM,Curtis CE,Cakins ME,et al.Working memory functioning in schizophrenia patients and their first-degree relatives:cognitive functioning shedding light on etiology[J].Neuropsychological,2005,43(6):930-942.

[22] 宋振华,盛建华,施慎逊,等.精神分裂症患者的认知功能及其影响因素[J].精神医学杂志,2008,21(5):321-323.

The comparative study of cognitive functions between familial and sporadic patients with first-episode schizophrenia.

WANG Mei,DENG Hong,DENG Wei,LI Tao,LI Mingli,LiNa,Lin Yin,Ren Hongyan,Huang Zhaohua, Li Yinfei,LeiWei,Han Yuanyuan.
Department of Psychiatry,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041, China.Tel:028-85422627.

ObjectiveTo investigate the difference in cognitive functions between first-episode schizophrenia patients with and without family history.MethodsOne hundred twenty-seven patients with first-episode schizophrenia were recruited,including 40 patients with family history and 87 sporadic patients.Ninety-sixmatched normal subjects served as controls.Seven subscales of theWechsler Adult Intelligence Scale-Revised in China(WAIS-RC)were used to assess the cognitive functions of all subjects.Positive and Negative Symptom Scale(PANSS)was used to assess patients’symptoms.The relationship between clinical symptoms and cognitive deficitswas analyzed.ResultsTherewas no significant difference in the PANS Sscoresbetween familial patients and sporadic patients[(91.51±14.07)vs.(87.23±16.37),P＞0.05].The scores of full intelligence quotient(IQ),verbal IQ and operation IQ were lower in patient groups than in control group(allP＜0.05).The score of operation IQ was lower in sporadic patients than in familial patients(P＜0.05).The scores of PANSS(r=-0.43,P=0.01),positive symptoms(r=-0.32,P=0.04)and negative symptoms(r=-0.38,P=0.02)were negatively correlated with operation IQ,and the scores of PANSS(r=-0.41,P=0.01)and positive symptoms(r=-0.54,P＜0.01)were negatively correlated with block rectification scores in sporadic patientgroup butnot in the familial patient group(allP＞0.05).ConclusionThe patientswith schizophrenia have significant intelligence deficits in the early stages. Cognitive deficits are associated with the disease severity in sporadic patientswhile are independentof clinical symptoms in familial patients.

Schizophrenia Familial Sporadic First-episode Cognitive function

R749.3

A

2014-02-10）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.04.006

☆国家自然科学基金面上项目（编号：30670757）；“十一五”国家科技支撑计划（编号：2007BAI17B04）；博士点新教师基金（编号：20110181120033）

*四川大学华西心理卫生中心（成都 610041）