1例单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎临床分析

单克隆IgG沉积的增生性肾小球肾炎(PGNMID) 于2004年由Nasr等[1]首次报道,是一种以肾小球内单克隆IgG沉积为特征,肾活检病理组织学表现为肾小球增生性病变或膜增生样病变的少见疾病,主要临床表现包括蛋白尿、血尿及肾功能不全。由于以往IgG亚型和轻链并不作为常规染色,很多PGNMID患者被诊断为膜增生性肾小球肾炎。我们分析1例PGNMID患者的临床病理特点,并结合文献复习,以提高对本病的认识。

1 临床资料

1.1 病史 74岁女性,因“反复发作双下肢水肿2月余,加重10 d”于2013年3月18日入院。2013年1月无诱因出现双下肢浮肿,测血压高达190/90 mmHg。当地查尿蛋白+++,隐血++;血尿素氮11.35 mmol/L,血肌酐144.2 μmol/L,尿酸413 μmol/L,白蛋白27.3 g/L,血红蛋白87 g/L。诊断为“慢性肾功能不全,肾病综合征,高血压,类风湿性关节炎”,予血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物及利尿剂口服治疗2周余,浮肿稍减轻,患者自行停药。3月初患者尿量减少(最少约400 ml/d)、浮肿加重,逐渐出现胸闷气喘、恶心、呕吐等症状。发病以来无发热、皮疹,无尿色改变,无尿频、尿急等症状。既往有“高血压”病史3年余,未规范治疗。有“类风湿性关节炎”病史3年,曾服美卓乐、甲氨蝶呤等治疗,2年前因出现带状疱疹停药,停药至今无关节疼痛。否认糖尿病、脑梗死等病史。

1.2 体格检查 体温37.8℃,血压180/100 mmHg,贫血貌,端坐呼吸,两下肺呼吸音低,两侧中、下肺可闻及少量细湿啰音,心率112次/min,律齐,腹稍膨隆,肝脾肋下未触及,全腹无压痛、反跳痛,移动性浊音(+),双下肢Ⅲ度可凹性水肿。

1.3 实验室检查 血常规:白细胞 8.7×109/L,中性粒细胞 60.5%,血红蛋白 52.0 g/L,血小板 70×109/L。尿蛋白定量 2.8 g/24 h;尿沉渣镜检:红细胞计数75万/ml(多形型),白细胞3～5个/HP,可见细菌;尿β2-微球蛋白>27.2 mg/L;尿κ游离轻链417.00 mg/L(正常值0.00～50.00 mg/L),λ游离轻链288.00 mg/L(正常值0.00～500.00 mg/L),κ/λ=1.45(正常值1.35～2.65);禁水13 h 尿渗透压260 mOsm/kgH2O。血生化检查:白蛋白24.8 g/L,球蛋白22.4 g/L,尿素氮14.3 mmol/L,肌酐328.1 μmol/L,尿酸413 μmol/L,胱抑素C 1.98 mg/L,丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶正常, 乳酸脱氢酶272 U/L,总胆固醇7.03 mmol/L,三酰甘油2.29 mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇0.94 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇4.90 mmol/L,钾、钠、氯浓度正常,钙1.74 mmol/L,磷1.72 mmol/L。空腹血糖4.33 mmol/L,餐后2 h血糖7.40 mmol/L,糖化血红蛋白5.6%。C反应蛋白144 mg/L。血清学检查:ANA、 A-dsDNA、抗Sm抗体、ANCA阴性。IgG 2.74 g/L,IgA 1.16 g/L,IgM 0.24 g/L,ASO和类风湿因子阴性。补体C3 0.63 g/L,C4 0.30 g/L。乙肝两对半和丙肝抗体均阴性。甲状腺功能:游离三碘甲状腺原氨酸(FT3) 2.53 pmol/L,游离甲状腺素(FT4) 17.81 pmol/L,促甲状腺素(TSH) 3.26 mIU/L。血免疫固定电泳未见异常。血κ轻链 1.14 g/L(正常值1.70～3.70 g/L),血λ轻链0.42 g/L(正常值0.90～2.10 g/L),κ/λ=2.7(正常值0.7～1.6)。肿瘤标志物:甲胎蛋白、癌胚抗原阴性。病原学检查:痰培养溶血链球菌生长,中段尿培养产吲哚黄杆菌生长。双肾B超：左肾91 mm×42 mm,右肾93 mm×38 mm,皮质回声增强,集合系统未见扩张。心电图:窦性心律,ST段压低。胸部CT:两肺炎症,两侧胸腔积液,心包积液。心脏超声:左室舒张功能减退,射血分数58%,肺动脉收缩压约40 mmHg,少量心包积液。腹部B超:腹盆腔积液。骨髓检查:因患者拒绝,未行检查。

患者入院后,因肺部感染、尿路感染,予抗感染治疗;由于水肿、低蛋白血症和肾功能减退、心力衰竭，予连续性血液净化治疗,同时纠正贫血,采用营养支持等综合治疗。治疗后患者感染控制,水肿、心力衰竭症状缓解,唯尿量不增仍少尿(尿量<400 ml/24 h),复查血红蛋白85.0 g/L,住院后第24天行经皮肾穿刺活检术。

1.4 肾活检病理 光镜下见1条皮-髓交界组织共16个肾小球中3个细胞纤维性新月体;余肾小球体积增大、呈分叶状;肾小球细胞总数约180～200个/球,弥漫系膜区重度增宽,呈结节样改变,见系膜溶解,外周袢开放扩张状。多数肾小球毛细血管袢内皮细胞增生,袢内单个核及中性粒细胞浸润(10～15个/球),致使袢腔狭窄(图1A,B);节段袢与囊壁粘连,囊壁节段增厚、分层。PASM-Masson:肾小球系膜区、毛细血管袢内皮下及基膜内节段嗜亮绿物质沉积,外周袢弥漫分层、呈“双轨”样改变。肾小管萎缩小灶性分布,可见肾小管上皮细胞刷状缘脱落及小管再生;肾小管上皮细胞胞浆细颗粒及细小空泡变性,管腔中见蛋白管型;肾间质单个核细胞浸润小灶性聚集,可见浆细胞,数处“小管炎”。小动脉节段透明变性,小叶间动脉弹力层增厚、分层。刚果红染色:阴性(图1C)。免疫荧光镜下见7个肾小球,IgG++、C3++、C1q+-,沿肾小球毛细血管袢分布,节段系膜区阳性(图2A),IgA、IgM阴性。肾小管基膜及肾间质血管免疫球蛋白及补体均阴性。IgG亚型染色:IgG3阳性,沿肾小球毛细血管袢弥漫分布。肾组织κ、λ染色:κ沿肾小球毛细血管袢弥漫分布(图2B-F)。电镜下观察1个肾小球，肾小球毛细血管袢开放尚好,袢腔内偶见红细胞;肾小球系膜区增宽,除系膜基质外见细颗粒状电子致密物;肾小球毛细血管袢内皮下见细沙样的致密物沿袢分布(图3)。肾小球基膜厚约438～652 nm,节段基膜和基膜粘连，肾小球足细胞足突广泛融合(≥50%)，少量微绒毛化,胞浆内见溶酶体及小空泡。最终诊断为PGNMID。

老年患者,免疫力低下,未予免疫抑制剂治疗,仅予对症处理,治疗效果差;最终因持续少尿,血肌酐渐升至400 μmol/L左右,进入维持性血液透析治疗阶段。

注：A：肾小球见细胞纤维性新月体形成,肾小球呈分叶状，系膜区重度增宽，部分呈结节样,内皮细胞增生，袢内见浸润细胞(PAS,×400)；B：见系膜溶解，外周袢融合扩张(PASM-Masson,×400)；C：刚果红染色为阴性(刚果红染色,×200)图1 PGNMID肾小球光镜下特点

注：A：IgG沉积于肾小球系膜区和外周(IF,×400)； B-E：肾小球IgG亚型染色。依次为：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。仅有IgG3阳性(IF,×400)；F：κ轻链沉积于肾小球系膜区和外周袢(IF,×400)图2 PGNMID肾小球免疫荧光镜下特点

注：内皮下见细颗粒状电子致密物沉积(EM)图3 PGNMID肾小球电镜下特点

2 讨论

PGNMID是一种少见的肾小球疾病,至目前为止,文献报道的尚不足百例,在自体肾活检中,它的发生率约为0.07%～0.17%[2-4],也有报道肾移植后复发或其他疾病进行肾移植后新发的病例(约10例)[5-8]。该病诊断标准为:免疫荧光以IgG、C3沉积为主,可伴C1q沉积,IgA和IgM阴性,仅有单一IgG亚型和单一轻链在肾小球沉积,电镜下细沙状的电子致密物沿肾小球毛细血管袢内皮下沉积,一些病例肾小管基膜外侧亦见性质相同的致密物,同时需排除冷球蛋白血症[1]。

2.1 临床和病理特点 PGNMID以中老年发病为主,多数患者年龄>50岁,其中女性略多于男性。少数患者有血液系统肿瘤[4-5,9-10](如多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤)或其他系统肿瘤(肠道、乳腺和膀胱肿瘤)病史[2]、自身免疫系统疾病(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等)[6]、病毒(丙型肝炎、细小病毒属等)感染病史[11-13]。文献报道所有患者均出现蛋白尿(多数达肾病范围),大多数患者伴镜下血尿及肾功能不全,约半数患者合并有高血压。约1/3的患者出现补体下降,其中C3下降更常见。患者血冷球蛋白基本正常。

PGNMID的病理改变主要集中在肾小球。光镜下的表现主要为膜增生样病变:系膜区明显增宽,系膜细胞增生及基质增多,因系膜插入导致肾小球毛细血管袢双轨征形成;其次是毛细血管内增生性病变,表现为内皮细胞明显增生伴白细胞浸润,致袢腔狭小[1-4];膜性病变相对较少,其特点为肾小球基底膜增厚,上皮侧沉积物,可伴有钉突形成,部分病例伴有细胞和(或)基质增生[1-2,5,9,14]。在Nasr等[2]报道的37例患者中,仅有2例表现为膜性病变,而在Guiard等[5]的研究中,膜性病变约占54%,其余均为膜增生样病变。部分病例可以以一种类型病变为主,同时出现其他病变类型。系膜增生性病变仅有个例报道[2]。新月体较为常见,约34%的病例可伴新月体,以细胞型新月体多见。

电镜下PGNMID的电子致密物局限于肾小球内,主要沉积于内皮下及系膜区,约半数病例伴上皮侧沉积物,少数位于基膜内。致密物通常呈无结构、颗粒状,少量病例可见少量、散在分布的细纤维丝、微管状物或晶格状结构[2-3]。

在免疫荧光检查中,PGNMID以单克隆IgG沉积为主要特点,Nasr等[2]报道的病例中IgG3κ亚型最常见(53.1%),其余依次为IgG1κ亚型(21.9%),IgG3λ亚型(12.5%),IgG1λ亚型(6.3%),IgG2λ亚型(6.3%)。IgG2κ及IgG4亚型的病例少见[5,15],目前仅分别发现1例。

PGNMID的肾小管间质及血管病变无特异性,呈现不同程度的肾小管急性病变或小管萎缩,肾间质可见炎细胞浸润及纤维化,部分病例伴不同程度动脉硬化[1-6]。

2.2 诊断与鉴别诊断 目前认为PGNMID的发病机制是机体在抗原刺激下产生免疫反应, B细胞克隆增生产生单克隆免疫球蛋白(尤其是IgG3)并在肾小球中沉积导致[2]。这些单克隆IgG在血清或尿液中的检测阳性率较低,文献报道约为30%[1-2,5],而PGNMID的临床表现和其他实验室检查又缺乏特异性,所以其诊断主要依靠肾活检。

PGNMID的主要病理特点是单克隆IgG局限于肾小球内沉积,因此免疫荧光和电镜检查是确诊的重要手段。对于免疫荧光检查仅有单一免疫球蛋白IgG在肾小球内沉积的患者[可伴有C3和(或)Clq沉积],应注意排除PGNMID的可能,需进一步进行IgG亚型和轻链的染色。免疫荧光染色单一IgG亚型和单一轻链阳性者,可以证实为单克隆IgG沉积相关肾脏疾病,在最终诊断为PGNMID之前,还需排除Ⅰ型冷球蛋白血症、免疫管状肾小球病及纤维性肾小球肾炎[3]。前者血冷球蛋白水平增高,半数患者袢腔内见PAS阳性的冷球蛋白栓塞,电镜下可见成对微管状或指纹状的机化性致密物。后2种疾病主要依靠电镜检查鉴别。免疫管状肾小球病沉积物为细胞外沉积的中空微管状物,成束或平行排列,沉积物直径多数>30 nm。Guiard等[5]报道的26例单克隆IgG沉积病患者中,有14例完成电镜检查,其中3例为免疫管状肾病,而其光镜下均表现为膜性病变。纤维性肾小球肾炎仅少数(<10%)为单克隆免疫球蛋白沉积,电镜下可见直径10～30 nm纤维丝分布于系膜区、GBM内、内皮下和上皮侧,纤维丝分布区域常有颗粒状或块状电子致密物。Nasr等[6]报道的3例患者除颗粒状电子致密物沉积以外,尚伴有局灶、少量的纤维丝沉积,其中1例在3年后重复肾活检时发现纤维丝增至25%。

本例患者为老年女性,有类风湿关节炎病史,以水肿起病,主要表现为蛋白尿、镜下血尿、肾功能异常。肾活检提示光镜下肾小球为膜增生样病变,免疫荧光检查仅在肾小球内见IgG、单一κ轻链及C3、C1q沉积,IgG亚型检测提示仅IgG3阳性,电镜观察沉积物位于内皮下及系膜区,其超微结构是细颗粒状电子致密物,最终诊断考虑PGNMID。

2.3 治疗及预后 针对PGNMID的治疗,Nasr等[2]建议可用肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂降低蛋白尿,而表现为肾病综合征,及肾活检提示有新月体、球性硬化或间质纤维化的病例,在评估病情,预测潜在风险后,可使用免疫调节治疗。文献报道的免疫调节治疗包括激素、烷化剂、环孢素及吗替麦考酚酯等单用或联合治疗,也有报道使用利妥昔单抗[2,5-6,10]以及血浆置换联合使用免疫球蛋白治疗[7]。但因病例数较少,尚无法确定最佳治疗方案。本例患者因高龄、免疫力低下,未予免疫抑制剂治疗,仅予对症处理,治疗效果差,最终进行维持性血液透析治疗。

PGNMID患者的预后差异较大。Komatsuda等[14]报道了2例细小病毒属B19感染诱发PGNMID的病例,发病时表现为水肿、蛋白尿、血尿、肾功能损害,患者均在4周内自发缓解。但绝大多数病例需要RAS抑制剂和(或)免疫调节治疗。一些病例可达完全或部分缓解,大约1/4的患者在2年半的时间进展为终末期肾病[2]。研究认为,肾活检组织中硬化小球比例高是影响疾病进程的独立危险因素,其余影响疾病进程的因素有:肾活检时患者年龄较大、血清肌酐水平高、新月体比例高、肾小管萎缩及间质纤维化程度高及严重血管病变等,而患者性别、蛋白尿水平、有无异常蛋白血症、光镜下肾小球病变类型、治疗方案等与预后无显著相关[2,5]。

总之,作为一种新近发现的疾病,PGNMID逐渐引起人们的重视。尤其老年肾脏病患者,若除大量蛋白尿外,肾功能迅速受损,应考虑到此病的可能。然而,只有肾活检才能明确诊断。对于肾活检免疫荧光检查肾小球内单一免疫球蛋白IgG沉积的患者,应进行IgG亚型和轻链染色才能明确诊断，该病电镜下沿肾小球毛细血管袢沉积的致密物与免疫复合物性质和形态均不相同。确诊PGNMID后,应根据患者病情选用适当的治疗方案,同时需寻找继发性因素。

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