“中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径”解读

年龄相关性黄斑变性 (age-related macular degenration,AMD) 是一种发病率随年龄增加而上升，并导致中心视力下降的疾病,又称为老年黄斑变性,其发病年龄一般在50岁左右,流行病学调查结果显示,AMD已成为西方>55岁人群最主要的视力损害和致盲原因。世界卫生组织的研究报告表明,全球约有3000万AMD患者,每年约有50万人因此致盲[1]。

随着人口老龄化不断加剧,AMD在中国发病率逐年上升,已跃居为我国第3大致盲原因。为了规范及推动我国AMD诊断治疗水平,中华医学会眼科学分会眼底病学组制定了中国AMD临床诊断治疗路径[2]。路径以流程图的形式出现,简单明了,观点来自大量的文献,并遵循循证医学原则对AMD的诊断、治疗及随访进行了系统阐述。本文分别从背景、病史采集、初步检查、分期标准、补充抗氧化维生素、诊断、治疗要点和随访及再治疗等7个方面系统地对路径进行解读。路径推荐新生血管性AMD首选抗新生血管因子(VEGF)注射治疗,每月1次,连续3次,再次治疗的方法依据每月随访的临床结果按需选择;息肉状视网膜脉络膜病变(PCV)可首选光动力疗法(PDT)治疗或联合治疗;视网膜瘤样增生(RAP)推荐抗VEGF注射治疗,希望对各级眼科医生有所帮助。

临床诊疗路径的制定是规范临床治疗,保护患者利益、提升临床实践的效率和质量的重要文件,是指导我国眼底病临床和科研研究的里程碑式事件,路径结合文献资料和临床经验对于AMD的诊断、预防、治疗及管理等方面进行了较为详细的阐述，有助于推动眼底病临床研究与国际接轨,规范我国AMD诊断治疗,更有利于临床医生对患者制定出个体化的诊疗计划。

路径首先对AMD规范了定义,并指出其共同特点是黄斑部视网膜及其下的营养结构视网膜色素上皮和脉络膜发生病变,从定义上包括了现在还存在争议的PCV和RAP,有助于临床医生从总体上把握黄斑病变的治疗。

我国AMD的患病率不断上升,一方面和我国的人口寿命不断提高有关[3],另一方面与城乡人口增加,受教育水平增高,对疾病的认知度提高有关。AMD已成为我国老年人群不可逆视力损伤的主要原因。2010年上海卢湾区淮海街道对≥65岁老年人进行了一次眼相关流行病学调查显示[4],致盲与低视力损伤原因中,AMD、老年性白内障、白内障术后、高度近视、眼球萎缩是前5位致盲与低视力眼病,其中致双眼盲、低视力的首要损伤原因是AMD,致单眼盲、低视力的主要损伤原因是老年性白内障,其次是高度近视、AMD。黄晓波等[5]调查上海市北新泾街道≥60岁人群中AMD的患病情况,确诊AMD患者477例(778眼),占受检人群的13.36%。在60～69、70～79、≥80岁各年龄段人群中,AMD的检出率分别为6.23%、14.98%和29.91%,在文盲、小学、中学及中学以上不同受教育程度人群中,AMD的检出率分别为15.2%、18.75%、9.36%和8.22%,差异有统计学意义,其患病率接近国外发达国家的数据。

1 制订背景

在2000年前,AMD的治疗手段非常匮乏,治疗局限于改善循环、活血化瘀药物等治疗。随着新治疗方法的出现,AMD的诊断、治疗引起了眼科医师的关注。目前,我国各地区各等级医院诊断治疗水平的差异也较大,导致AMD在基层医院诊断率低,大量AMD患者得不到及时治疗,盲和低视力人群增多,加重社会家庭经济负担。因此迫切需要建立中国的规范化临床诊断治疗流程,作为AMD诊断和治疗的依据。

在中华医学会眼科学分会眼底病学组组织下,通过检索PubMed数据库,获取2007年1月1日至2012年8月30日间发表的AMD相关文献1854篇。经过进一步限定关于诊断、治疗的关键词,共筛选出282篇文献。纳入Ⅰ级证据70篇,Ⅱ级证据53篇,Ⅲ级证据94篇。临床路径的制定广泛参考了国外的资料，同时结合我国的实际情况,以流程图的形式列出,简便、清楚,易于参考。

2 病史采集的要求

随着年龄的增加,人眼视网膜光感受器层细胞数目呈下降的趋势,有研究表明随年龄的增长,光感受器密度以及视网膜色素上皮层细胞密度均降低,按照年龄相关性疾病的惯例,≥50岁初次就诊患者开始询问相关病史,并和全身病史,家族史,个人史,吸烟、饮酒史,药物、营养补充剂的使用情况等一并记录。

3 初步检查

“路径”在AMD 筛查中选择了眼科常见的检查项目,即使基层的医院也能够完成。在诊断中尤其强调了Amsler表检查的重要性,可以作为检查、随访的依据,推荐了前置镜下散瞳的眼底检查,以准确发现AMD体征。

4 AMD的分期标准

本临床路径分期采用了国际普遍接受的分期标准,方便病历的记录及后期统计、总结等。按照2012年国际Beckmann AMD分类研究小组的新共识,将AMD分为无明显年龄性改变、正常年龄性改变、早期AMD 、中期AMD 和进展期AMD。

在临床中往往强调AMD的分类为干性、湿性,本次路径中强调了没有明显年龄性变化和正常年龄变化2个阶段,随着医患双方对该病认知的提高,提醒患者要定期进行全面眼科检查。早期AMD患者仍以眼科常规检查为主,如果病变稳定无需做眼底照相或荧光素眼底血管造影检查。

5 补充抗氧化维生素的建议

中期AMD患者除了随访外,路径建议补充抗氧化维生素和矿物质、叶黄素、玉米黄质、长链(多聚)不饱和脂肪酸等。Seddon等[6]报道,每日摄入含6 mg 叶黄素和玉米黄质的果蔬后,AMD 患病风险降低57%。Snellen等[7]发现,叶黄素、玉米黄质摄入量与新生血管性AMD发病率间有明显的反剂量依赖性,还有研究发现,摄入叶黄素和玉米黄质可降低 AMD患病风险,且2种物质摄入量与AMD发生率呈负相关[8]。Tan等[9]发现,高于平均叶黄素和玉米黄质摄入量的受试者患软性或网状玻璃膜疣的风险降低。为探究AMD患者与叶黄素和玉米黄质摄入量的关系,Olea等[10]以AMD 患者为研究对象开展了前瞻性的横断面研究,结果发现,79% AMD患者的叶黄素和玉米黄质日常摄入量不足。但补充是否会延缓AMD的进展,或改善黄斑区的功能,Ma等[11]进行了随机、双盲、安慰剂对照试验来检测叶黄素和玉米黄质对早期 AMD患者视网膜功能的影响,发现增补叶黄素和玉米黄质可改善早期 AMD 患者视网膜功能的异常症状。

Berrow等[12]的研究证实补充叶黄素可提高早期AMD患者的视力。马乐等[13]的有关叶黄素干预对早期AMD患者生活质量影响的文章也支持这一观点。Rosenthal等[14]报道,补充叶黄素6月后,补充量为2.5 mg/d、5 mg/d、10 mg/d的3组人群血清中叶黄素浓度分别增加2.0、2.9、4.0倍。Richer等[15]对90例AMD患者进行了为期1年的膳食干预研究,发现补充10 mg/d 叶黄素后,黄斑色素密度比对照组提高50%,视力、对比敏感度等视功能指标得到极大提高。“路径”中提示服用β-胡萝卜素者会出现皮肤颜色变黄，对于目前正在吸烟者和在1年内戒烟者发生肺癌的危险增加;服用锌可增加患者因生殖泌尿系疾病住院的概率,且会导致铜缺乏性贫血[16-17]。因此,在考虑让患者长期服用大剂量抗氧化性维生素和矿物质之前,应关注患者的全身情况。

6 诊断治疗的要点

6.1 干性进展期AMD病变累及单眼,建议补充抗氧化维生素和矿物质,而病变累及双眼则以观察为主,本治疗的建议来源于一项多中心随机临床试验[18],纳入了3000多例患者,研究时间为5年,结果显示高水平的抗氧化剂(维生素C,E和β-胡萝卜素)以及锌明显减少了进展期AMD和相关视力丧失的风险。当采用微量营养素联合治疗时,发生为进展期AMD高风险者的风险降低了25%。在相同的高风险组,只有一只眼患有中晚期AMD的患者,该营养素将视力损失的风险降低了19%。

6.2 新生血管性AMD根据解剖位置决定治疗[19]，任何类型中心凹外的新生血管性病变都可以采用局部激光光凝及抗VEGF治疗。中心凹下及中心凹旁病变推荐抗VEGF注射治疗。在初始3月连续给药后每3月给药1次,或调整为按需给药方案,如果不能坚持则改为二线治疗,即抗VEGF治疗联合PDT治疗。RAP的治疗推荐抗VEGF注射。 PCV的治疗方法主要包括PDT和玻璃体腔内注射抗VEGF及联合疗法。对于活动性病变影响黄斑区的PCV,治疗是必需的[20],而有些静止的病变病灶有可能自然减小或吸收。路径推荐的治疗建议是根据吲哚青绿眼底血管造影(ICGA)的检查结果:单纯的息肉样病灶可以单独行PDT治疗,如PDT禁忌或无法实现,可采用抗VEGF药物治疗。联合治疗适用于分支血管网和息肉均有渗漏者、与PED相关的大量视网膜下渗液者、ICGA表现介于PCV和中心性渗出性视网膜脉络膜炎(CNV)之间者,以及PCV和典型CNV混合病变者。一般情况下,抗VEGF药物玻璃体腔注射要在PDT治疗后48～72 h进行。关于PCV治疗的最强的证据来源于EVEREST研究[21],结果表明息肉样病灶消退率在单纯PDT组明显高于单纯玻璃体腔注射抗VEGF组,最佳矫正视力在3组相对于基线均提高,但单纯PDT组和单纯玻璃体腔注射抗VEGF制剂治疗组差异无统计学意义;单纯PDT组黄斑中心凹厚度值相对于基线降低比单纯玻璃体腔注射抗VEGF制剂治疗组明显,但差异无统计学意义。国内关于PCV治疗的一篇系统评价[22]指出单纯玻璃体腔注射抗VEGF制剂治疗在促进病灶消退方面不及单纯PDT或PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF制剂治疗;联合治疗的远期(2年)视力可能优于单纯PDT。

7 随访和再治疗

7.1 局部激光 一般在2～4周后复诊,行光学相干断层扫描(OCT)或荧光眼底血管造影(FFA)检查;4～6周后再复诊;之后根据临床和FFA检查结果决定复诊周期。随访时除常规眼科检查外,观察单眼近视力变化(阅读和Amsler表)[23]。符合以下任意1项者需要再次行激光光凝治疗:(1)FFA在原始瘢痕边界上、边界内或新的独立区域发现新的渗漏,预示又有新生血管;(2)这些“可治疗”的新生血管离中心凹无血管区(FAZ)≥200 μm;(3)FAZ中心未曾有新生血管或激光光凝治疗。

7.2 PDT治疗 一般每3月复诊1次直至病情稳定,如果前次PDT治疗后3月±2周,FFA显示脉络膜新生血管(CNV)病灶存在渗漏,可以考虑再次PDT治疗。如果前次PDT后视力下降,FFA显示与最后一次治疗前相比CNV病灶扩大,可以考虑提前再治疗。

7.3 抗VEGF治疗 先行每月1次连续3月的初始治疗,再次治疗的方法依据每月随访临床结果按需选择。再次治疗见于下列情况[24-25]:(1)活动性病变有改善但仍持续存在;(2)病变改善但又重新出现活动性病灶[活动性病灶是指FFA检查有新的CNV病灶、新的黄斑出血、OCT显示视网膜内或下有积液、视网膜增厚、与病灶相关的视力下降、无反射暗区(PED)范围增大];(3)对于浆液性PED治疗前后无变化的可以考虑暂时终止治疗;(4)无应答的病变可以考虑其他治疗。

8 小结

随着我国进入老龄化,AMD的诊断治疗日益成为眼底病治疗的热点和难点,本路径的公布对临床工作有重要的指导意义。路径的优点是以流程图的形式出现,简单明了,观点来自大量的文献,并按照循证医学的原则进行了评估,但相应的国人文献较少,我们期待着有关国人的大样本随机、对照临床经验结果能进一步丰富“路径”的内容,以造福患者。

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