硼替佐米为基础的化疗方案治疗30例老年多发性骨髓瘤临床分析

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤,迄今为止仍是一种不可治愈的疾病。在过去的10多年中,硼替佐米的应用明显提高了MM治疗疗效,其主要不良反应为外周神经病变、带状疱疹和胃肠道反应等[1-2]。本研究回顾性分析了硼替佐米为基础的方案治疗老年MM的疗效以及安全性,旨在为临床用药提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2009年1月至2013年7月经硼替佐米治疗的30例>60岁的初诊老年MM患者的临床资料,其中,男18例,女12例,初诊年龄60～77岁,平均(65.35±5.86)岁。根据M蛋白类型分为:IgG型16例,IgA型5例,IgD型2例,κ轻链型3例,λ轻链型4例。据Durie-Salmon (D-S)分期:Ⅱ期8例,Ⅲ期22例。据国际分期系统(ISS)分期:Ⅰ期2例,Ⅱ期12例,Ⅲ期16例。疾病诊断均参照WHO的诊断标准[3]。硼替佐米用量均为1.3 mg/m2, 第1、4、8、11天使用,联合地塞米松(BD)3例、沙利度胺+地塞米松(VTD)8例、环磷酰胺+地塞米松(PCD)5例,阿霉素+地塞米松(PAD)4例,9例患者硼替佐米采用皮下注射。

1.2 疗效及不良反应观察 采用国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准评价MM疗效[4],分为完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和病情进展(PD)。总有效率(ORR)为CR+VGPR+PR。治疗前后定期进行骨髓细胞形态学检查、血常规、肝肾功能、电解质、血清免疫球蛋白及轻链定量、免疫固定电泳、染色体核型、β2-MG、CRP、LDH、骨骼X线及放射性核素扫描测定。不良反应按照美国国立癌症研究所(NCI CTCAE)(第3版)通用毒性判断标准。

1.3 统计学分析 数据统计采用SPSS 17.0 软件分析,硼替佐米疗效反应与D-S分期、ISS分期、骨髓浆细胞数等之间的关系采用单因素相关分析,以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 患者治疗的ORR为86.7%,其中6例(20%)CR,7例(23.3%)VGPR,13例(43.3%)PR,3例(10%)SD,1例(3.3%)PD。达到最佳反应所需要疗程中位数为3个疗程。硼替佐米中位起效时间为1.5(0.5～2.5)月,单因素相关分析显示其疗效与D-S分期、ISS分期及骨髓浆细胞数无关(P>0.05)。其中8例伴有肾功能损害患者,经该类方案化疗后5例恢复正常,3例肌酐虽然未恢复正常,但较前降低50%左右,其中1例初发时需要血液透析患者已不再需要透析治疗。

2.2 不良反应 本组中常见的不良反应依次是周围神经病变10例(33.3%)、胃肠道症状6例(20%)、带状疱疹5例(16.7%)、水肿4例(13.3%)、血小板减少3例(10%)、呼吸道感染3例(10%)、肝损害2例(6.7%)。10例患者出现周围神经病变,表现为四肢末端麻木、酸胀、针刺样痛觉过敏,8例属1级,给予B族维生素及补钙静脉注射后症状明显缓解;1例属2级,1例3级,影响日常活动及睡眠,予以停药,补充维生素和硫辛酸治疗周围神经病变,4月后疼痛缓解,恢复正常活动。6例伴有胃肠道症状者4例表现为腹胀、便秘,予以乳果糖口服或灌肠后好转,腹泻2例,按CTCAE分级属1～2级,予抗炎补液、收敛止泻支持治疗后症状缓解。并发带状疱疹者5例,其中2例在用硼替佐米时常规用伐昔洛韦预防,但仍然出现带状疱疹。4例双下肢浮肿,补充白蛋白和利尿后好转;3例患者发生血小板减少,属1～2级,未予特殊处理。3例出现肺部感染均属1～2级,经抗感染处理后缓解。1例1级肝损害,1例黄疸、2级肝功能损害者,予保肝退黄对症治疗后好转。

3 讨论

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂,可通过多种细胞信号转导通路调节细胞周期停滞、细胞凋亡、血管生长受抑,在肿瘤细胞凋亡中发挥重要作用[5]。近10多年来,硼替佐米作为治疗MM的新药,在MM治疗中取得了突破性进展,其主要通过核因子-κB(NF-κB)信号通路发挥抗骨髓瘤效应。

VISTA研究结果显示硼替佐米为主的方案治疗不适合行自体造血干细胞移植的MM患者(主要为老年患者)，总有效率为75%,CR率为30%,中位疾病进展时间(TTP)为24月[6]。Gay等[7]分析了1175例初诊的MM患者,分成4组,分别接受VMPT-VT(硼替佐米+马法兰+强的松+沙利度胺-硼替佐米+沙利度胺),VMP(硼替佐米+马法兰+强的松), MPT(马法兰+强的松+沙利度胺)和MP(马法兰+强的松)方案化疗,其CR率分别为49%,31%,15%和5%,VGPR率分别为25%,31%,32%和13%,PR率分别为19%,20%,32%和29%。本研究中患者治疗的ORR为86.7%,与国外文献报道基本一致,但CR+VGPR率低于国外报道,可能与以下2个方面的因素:(1)由于经济原因该组患者一般用4～6个疗程的硼替佐米方案就转入维持治疗阶段,而国外报道患者的疗程数明显高于该组患者;(2)该组患者病例数少,有待进一步积累病例数。

肾功能损害是MM的主要临床表现之一,是MM的不良预后因素。硼替佐米具有起效快,对肾功能无影响,伴有肾功能损害的患者无需减低剂量的特点,可快速逆转肾功能损害,克服了肾功能损害的不良预后因素,因此,对伴有肾功能损害的MM尤为占有优势[8-9]。本组患者中位起效时间为1.5月,3个疗程左右即能达到最佳疗效。对于8例伴有肾功能损害患者,未减低剂量,肾功能均得到不同程度改善,5例恢复正常,1例原需要血液透析患者尿量恢复,不再依赖透析治疗,明显提高了患者的生活质量。因此,对于老年伴有肾功能损害患者在经济条件许可的情况下应该首选硼替佐米为主的方案化疗。

硼替佐米具有良好的安全性和耐受性,常见不良反应有乏力、周围神经病变、胃肠道症状(恶性、呕吐、腹泻)、血小板减少、中性粒细胞减少等。San Miguel 等[10]采用硼替佐米联合马法兰、泼尼松(VMP)方案治疗344例年龄>65岁的老年初诊MM患者,结果显示其不良反应:周围神经病变占44%,胃肠道症状占40%,血小板减少约52%,中性粒细胞减少占49%,疲乏无力占29%,带状疱疹占13%,但这些不良反应仅短期存在,通过减低剂量及对症处理后均可恢复。本研究中最常见的不良反应是周围神经病变,达到35%,但未见4级不良反应,2级和3级仅各1例,均为采用VTD方案化疗患者,经停用药物和对症处理后好转,其严重的周围神经病变考虑硼替佐米和沙利度胺二者的外周神经病变叠加累积所致。近2年有报道显示硼替佐米皮下注射治疗效果与静脉注射相似,但周围神经病变尤其是3～4级周围神经病变的发生率明显减少[11],本组患者未出现严重的外周神经病变可能与近一半患者采用硼替佐米皮下注射有关。其次,带状疱疹是硼替佐米治疗的另一主要不良反应之一。一项回顾性分析显示以硼替佐米为基础的方案治疗的MM患者发生带状疱疹的发生率为11%～22.3%[12]。我们的研究结果显示硼替佐米治疗带状疱疹的发生率亦达到16.7%,因此带状疱疹的预防就显得尤为重要,我们目前常规口服伐昔洛韦预防带状疱疹,但仍有2例发生了带状疱疹,其中1例第1疗程结束后即出现,说明硼替佐米能降低患者的抵抗力,对该类患者除了采用伐昔洛韦积极预防病毒感染外,加强支持治疗调节免疫力也是一重要处理措施。此外,胃肠道、血小板减少、肝功能损害等不良反应与国外报道基本一致,予以对症处理能基本恢复。

综上,以硼替佐米为基础的化疗方案对老年初治MM患者的总有效率高,起效快,可逆转肾功能。不良反应一般可以耐受,是一种新的安全、有效的治疗方法。

[参考文献]

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