血清同型半胱氨酸与脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系

许寅宏，徐 恩，林清原，邱少东

颈动脉粥样硬化是缺血性脑血管病独立和重要的危险因素，在此基础上易损斑块不可预测的突然破损、血栓形成是缺血性脑血管病的重要发病机制。斑块的性质对脑卒中的发生及发展起着决定性的作用。本研究通过回顾性分析比较缺血性脑血管病患者颈动脉不同性质斑块的血清同型半胱氨酸(Hcy)水平变化，探讨缺血性脑血管病患者血清Hcy 水平与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2012 年1 月～2013 年12 月在广州医科大学附属第二医院神经内科住院，并经头部CT 和(或)MRI 检查确诊脑梗死患者157 例，分为无斑块组和斑块组:无斑块组46 例，斑块组111 例;斑块组进一步分为非易损斑块组和易损斑块组:非易损斑块组43 例，易损斑块组67 例。排除非动脉粥样硬化斑块引起的脑梗死、无症状性脑梗死、梗死后出血和脑出血、贫血、严重肾功能不全、甲状腺功能低下、恶性肿瘤、口服避孕药的妇女及服用叶酸或维生素B12者。所有患者均签署了知情同意书。3 组研究对象年龄、性别构成差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 血清Hcy 检测及血液生化检查 所有对象常规禁食12 h 后，抽取患者空腹静脉血，离心分离血清，采用化学发光法(美国雅培公司AXSYM全自动化学发光免疫分析仪，所用试剂美国雅培公司提供)测定血清Hcy 水平，血清Hcy 浓度5～15 μmol/L为正常，≥15 μmol/L 为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)［1］。应用日立7600 生化自动分析仪测定患者空腹总胆固醇((total cholesterol，TCH)、甘油三脂((triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇((high-density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇((low-density lipoprotein，LDL-C)，空腹血糖(FBG)。餐后2 h 血糖(2 h-PG)，口服75 g 葡萄糖加250～300 ml 水制成溶液，2 h 后抽取静脉血，离心取血浆，用葡萄糖氧化酶法检测。糖基化血红蛋白((blood glycosylated hemoglobin，HbA1c)，采用高压液相亲和层析法(美国BIO-RAD 公司，VARIANT Ⅱ)检测，所用试剂为BIO-RAD 公司提供。

1.2.2 颈动脉超声检查 采用ALOCA 公司的Prosound α5 彩色多普勒超声仪，探头频率7.5～10.0 mHz，受检者取仰卧位，双肩垫枕，头略向后仰。由颈根部从长轴和短轴两个方向，显示颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内动脉血管壁的结构，检测指标包括:(1)颈动脉内膜中层厚度(IMT):颈总动脉距离分叉处1.5 cm 处测量远场血管壁的IMT 厚度，以上均测量3 次，取均值。斑块判断标准:指突向管腔的局灶性动脉壁增厚，须在纵轴和横轴图像的同一部位均能见到，测量其表面的纤维帽至血管壁外膜前缘的垂直距离，1.0 mm≤血管IMT＜1.5 mm为内膜增厚。IMT≥1.5 mm 为AS 斑块形成，大于2 个斑块为多发斑块［2］。根据斑块对声波吸收和反射所表现出的声学特征将斑块分为:强回声斑块、中等回声斑块、低回声斑块，二种回声同时存在者称为混合性斑块。低回声为脂质软斑，等回声为纤维性斑块，强回声或后方伴声影为钙化斑;斑块溃疡指斑块表面至少有2 mm 长和2 mm 深的凹陷，斑块底部有明显的基部［3］。将低回声、等回声、混合回声和溃疡斑定义为易损斑块，强回声斑块为稳定性斑块。有1 个和(或)1 个以上易损斑块归为易损斑块组。根据颈动脉超声检查分为无斑块组和斑块组，斑块组又根据斑块回声进一步分为易损斑块组和稳定斑块组。如同时存在稳定斑块和易损斑块按易损斑块归类。颈动脉超声检查均为专人操作，具有10 y以上临床经验。

2 结果

2.1 脑梗死患者无斑块组与斑块组脑梗死危险因素的比较 无斑块组和斑块组在性别、是否吸烟、饮酒、血压、合并冠心病、合并糖尿病及血脂差异均无统计学意义(P ﹥0.05)，斑块组在年龄、合并高血压、FBG、2 h-PG、HbA1C、hcy 均高于无斑块组，差异均有统计学意义(P＜0.05)(见表1)。

2.2 稳定斑块组与易损斑块组脑梗死危险因素的比较 稳定斑块组与易损斑块组性别、年龄、是否吸烟、饮酒、血压、合并冠心病、合并高血压、合并糖尿病及血脂差异均无统计学意义(P ﹥0.05)。易损斑块组血清hcy 水平高于稳定斑块组，差异有统计学意义(P＜0.05)(见表2)。

2.3 脑梗死患者无斑块组与易损斑块组hcy水平比较 脑梗死患者颈动脉易损斑块组血清hcy水平(21.57±11.62)高于无斑块组hcy 水平(10.98±7.02)，差异有统计学意义(F=30.563，P=0.000)。

2.4 血清hcy 水平与CIMT 的相关性分析血清hcy 水平与CIMT 呈正相关(r=0.171，P=0.032)，差异有统计学意义。

表1 脑梗死患者无斑块组、斑块组一般情况及各项血生化指标比较(±s)

表1 脑梗死患者无斑块组、斑块组一般情况及各项血生化指标比较(±s)

与无斑块组比较* P＜0.05

表2 脑梗死患者稳定斑块组与易损斑块组一般情况及各项血生化指标比较(±s)

表2 脑梗死患者稳定斑块组与易损斑块组一般情况及各项血生化指标比较(±s)

与稳定斑块组比较* P＜0.05

3 讨论

动脉粥样硬化(AS)被认为是缺血性脑血管疾病重要的独立危险因素。动脉粥样硬化斑块主要由血管平滑肌细胞和炎性细胞以及细胞外脂质所组成，易损斑块局部炎性细胞浸润较多，斑块基底部有大量新生微血管，斑块质地软、脆性大、纤维帽薄、易发生破裂;而稳定斑块的纤维帽较厚、炎性细胞少、不易破裂。大量研究表明，易损斑块脱落和破裂导致动脉管腔血栓形成是造成缺血事件的主要机制［4］。越来越多的证据表明，发生于颈动脉斑块破裂之后的动脉到动脉途径的血栓栓塞是缺血性脑血管病发生、发展的重要机制。血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平与缺血性心、脑血管疾病，肺栓塞及外周血管疾病密切相关［5，6］。

本研究结果显示，缺血性脑血管病患者血清hcy 水平与CIMT 呈正相关(r=0.171，P=0.032)，差异有统计学意义。斑块组血清hcy 水平高于无斑块组，提示同型半胱氨酸(Hcy)可促进动脉粥样硬化形成，高Hcy 血症是动脉粥样硬化发生的独立危险因素。易损斑块组血清Hcy 水平高于稳定斑块组及无斑块组，提示血清hcy 不仅与动脉粥样硬化斑块的形成有关，更与斑块稳定性密切相关，Hcy 血浆浓度的增高可能是易损斑块形成的危险因素，表明血清Hcy 在脑梗死的发生、发展过程中有一定的作用，是脑梗死的独立危险因素［7，8］。

血清Hcy 引起缺血性脑卒中的发病机制可能与下列因素有关:(1)Hcy 产生超氧化物及过氧化物，损伤血管内皮细胞和功能障碍，改变凝血因子，增加血栓形成;(2)Hcy 使血管平滑肌细胞过度增殖，从而促动脉粥样硬化;(3)Hcy 损伤内皮细胞引起凝血和纤溶功能紊乱，激活炎症反应和免疫系统，并使其功能紊乱，导致动脉粥样斑块不稳定性增加。血清Hcy 浓度的增高可通过加强炎性反应、氧化应激及细胞质内质网激活、免疫反应等多种机制损伤内皮细胞结构与功能，引起斑块不稳定。高浓度Hcy 可诱发易损斑块破裂出血、表面溃疡、血小板聚集、平滑肌细胞增殖，管腔狭窄/闭塞等。

近期研究亦表明，高同型半胱氨酸血症主要通过致炎症因子、氧化应激及内质网应激等机制损伤血管内皮细胞功能，并可诱导血管平滑肌细胞的生长增殖、移位、分泌活性分子、分化和凋亡，加速动脉粥样硬化的起始和发展［9，10］。

因此，早期发现和纠正高hcy 血症，可能会延缓或阻止动脉粥样硬化斑块(尤其是易损斑块)的形成，而脑梗死的发病主要因素是斑块的不稳定性，而不是斑块的大小，通过颈动脉超声早期发现易损斑块并结合血清HCY 水平，给予早期的干预对脑梗死的预防具有非常积极的作用。

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