表皮剥脱毒素与桥粒芯糖蛋白在葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征中的作用

王珊珊 路永红

表皮剥脱毒素与桥粒芯糖蛋白在葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征中的作用

王珊珊 路永红∗

葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征由金黄色葡萄球菌凝固酶阳性噬菌体II组71型产生的表皮剥脱毒素作用于桥粒引起角质细胞间桥连接受损所致。本文就葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征中表皮剥脱毒素与桥粒芯糖蛋白之间的关系做一综述。

葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征； 桥粒芯糖蛋白； 表皮剥脱毒素

葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(Staphylococcal Scalded Skin Syndrome，SSSS)是由金黄色葡萄球菌凝固酶阳性噬菌体II组71型产生的表皮剥脱毒素(ET)所致。ET可能作为超抗原刺激T淋巴细胞，导致T淋巴细胞分泌大量的细胞因子作用于表皮颗粒层的桥粒芯糖蛋白1(Dsg1)，引起角质形成细胞间桥连接受损，形成松弛性大疱、表皮剥脱。1也有研究报道ET作为独特的丝氨酸蛋白酶能特异性的、高效的结合并水解表皮颗粒层间的黏附分子Dsg1，2并从胞外区EC3、EC4间的381位谷氨酸之后断裂，从而在表皮形成大疱。本病好发于新生儿及婴幼儿，成人较少见，这可能与ET主要是经肾脏代谢，而新生儿及婴幼儿的肾脏功能发育不全，对其代谢缓慢，致血清中的毒素增多有关。3

1 桥粒芯糖蛋白(Dsg)与表皮剥脱毒素(ET)

1.1 桥粒芯糖蛋白(Dsg) 桥粒是上皮细胞特有的一种细胞间相互连接的结构，主要是在皮肤屏障功能中起着维持作用，具有很强的拉力，可以通过细胞间张力微丝的连接，形成一个网状结构，使细胞间不易被裂解，更好地维持细胞的形态。2桥粒的跨膜成分主要有桥粒芯糖蛋白(Dsg)和桥粒糖蛋白。4存在于皮肤、口腔等处的复层鳞状上皮细胞间与心肌细胞中，由桥粒芯和桥粒斑两类蛋白组成，其主要作用是维持角质形成细胞间的连接，并且通过张力微丝保持细胞的形态，对维持表皮的完整性起着重要的作用。5目前已发现人、鼠的Dsg有Dsg1、Dsg2、Dsg3、Dsg4四种。

1.2 表皮剥脱毒素(ET)及其对Dsg的作用 ET是由金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)产生的外毒素，主要有四种不同的血清亚型，分别命名为ETA、ETB、ETC和ETD，其中与SSSS发病相关的为ETA与ETB。6大量的研究表明，3，7ET作用的靶标在Dsg1上，ETA、ETB这两个与SSSS发病密切相关的血清亚型也只作用于Dsg1，不会对Dsg其他亚型发生作用。国外有学者8，9通过动物实验把金葡菌的ET基因产物EXI注入狗体内，观察到部分Dsg1分解，Dsg3无变化。ET的血清亚型只作用于Dsg1，对Dsg3、Dsg4不会产生作用。10，11

Dsg1的氨基酸序列高度保守，由于它是钙黏蛋白家族中的一员，并且是上皮细胞间主要的黏附分子，ET水解Dsg1中正常的钙离子，通过打开氢键，使ET高效、特异性的与Dsg1结合。12ET通过移行到Dsg1的氨基末端胞外区域，进行酶联反应，破坏角质形成细胞，最终引起棘层细胞松解，从而引起表皮特征性大疱。3Dsg1位于黏膜的基底层，且特别少，故SSSS不发生黏膜损害。

在水疱大疱性疾病中，ET作为谷氨酸特定的丝氨酸蛋白酶，通过金黄色葡萄球菌裂解单一肽腱的高钙离子结合区域中Dsg1，导致Dsg1丧失桥粒间连接的功能，从而引起细胞间的裂解。8，13细胞间的连接主要是由于钙黏蛋白的参与，维持其功能与结构。有研究发现，ET不能在56℃或高温、低温或高PH时提前裂解Dsg1，如果裂解一个由钙离子稳定的Dsg1区域，就必须依赖钙离子的稳定性，而被破坏或者耗尽的钙离子，则会阻止ETA与ETB对Dsg1的水解，因此，Dsg1的自身构象是裂解的关键且ET特异性的结合并裂解Dsg1是在钙离子稳定时。ET特异性裂解Dsg1不仅存在于单一的氨基酸序列中，也存在于钙依赖构象中。8

2 SSSS临床表现与Dsg和ET的关系

由于金黄色葡萄球菌定植的部位不同，所以SSSS的皮肤损害程度也不同。临床上大致分为泛发型与局限型14，15:泛发型主要以发热为主要表现，全身皮肤弥漫性潮红，尼氏征阳性，1～2天内表皮剥脱，未累及黏膜。局限型则以局限型大疱及局部表皮剥脱为主要表现，常由感染部位开始发病，可能与定植于感染部位的金葡菌分泌的ET毒素有关，通过皮损及分泌物可培养出金葡菌。国外有学者通过实验发现，16泛发型分离的金葡菌与ETB有关，而局限型与ETA密切相关。

Dsg1位于表皮全层，并且由内向外越向表皮表面表达越强；Dsg3仅于表皮基底层及其以下。17研究发现18不同的Dsg亚型在细胞间连接功能上均具有互补作用，Dsg1与Dsg3之间可以相互代偿，若表皮全层的Dsg1被水解时，Dsg3可以弥补Dsg1进行细胞间连接作用，而不发生水疱或裂解。由于表皮松解好发于颗粒层，而由于Dsg1位于表皮全层，并且由内向外越向表皮表面表达越强；Dsg3仅于表皮基底层及其以下，17所以SSSS患者只在表皮浅层发生水疱。

3 SSSS鉴别诊断

3.1 天疱疮与SSSS 天疱疮是一种自身免疫性皮肤黏膜疾病，主要分为寻常型和落叶型两个亚型，组织病理特点与SSSS极为相似，均为表皮棘层松解、水疱及表皮剥脱。Dsg1与Dsg3抗体均与天疱疮的致病有密切的联系，组织病理、免疫荧光酶联免疫吸附等方法有助于确诊天疱疮，通过他们之间的高特异性以及敏感度，对天疱疮的分型及病情变化起指导作用。19，20目前的研究认为寻常型天疱疮的靶抗原主要作用于Dsg3，落叶型天疱疮的靶抗原主要作用于Dsg1。21Dsg3主要存在于皮肤角质细胞层的基底层及其以下，在黏膜组织中Dsg3则存在于上皮全层；Dsg1分布于表皮全层，仅仅只有少量存在于基底层，所以Dsg3主要与黏膜损害为主。22寻常型的大疱主要分布于表皮的基底层，分为黏膜型以及皮肤黏膜型，寻常型的靶抗原为Dsg3，落叶型的水疱主要分布于表皮浅层，角质形成细胞表面的IgG抗体与Dsg1特异性的结合，引起皮肤角质细胞层中的棘层以及颗粒层松解，最终引起表皮内大疱以及表皮剥脱。Dsg1引起的落叶型无黏膜损害，故SSSS中金黄色葡萄球菌分泌的ET的主要作用位点与落叶型天疱疮的作用位点Dsg1有一定的相关性，均不引起黏膜的损害。19－21

3.2 中毒性表皮坏死松解症(TEN)与SSSS 皮疹类似烫伤的皮肤，主要引起表皮与真皮交界处剥脱，SSSS主要是表皮浅层的剥脱，TEN的临床表现与SSSS类似，均有尼氏征阳性以及片状表皮的剥脱。23角质形成细胞在TEN的发病机制中起着重要的作用，它参与细胞凋亡以及坏死的全过程。24SSSS主要是由金黄色葡萄球菌产生的ET裂解细胞间的桥粒，引起棘层细胞的裂解，由于TEN是非金黄色葡萄球菌引起的，所以它引起棘层细胞间的解离最主要的原因是角质形成细胞由于药物的毒理作用产生的强亲电代谢产物破坏细胞膜，刺激了肿瘤坏死因子－α (TNF－α)，使一氧化氮与活性氧相互作用，提高毒性作用，使细胞器与细胞逐渐坏死或者凋亡。24，25所以，TEN引起局部皮肤尼氏征阳性，而SSSS则引起的是全身皮肤尼氏征阳性。TEN主要诱因为药物，成人多见，初期症状是发热、眼睛刺痛和吞咽疼痛，皮损始于躯干，蔓延至颈部，面部和上肢近端，主要表现为红斑上出现水疱，水疱位置较深，无皮肤触痛，黏膜损害较为严重，全身症状重，易并发肝脏、肾脏靶性器官的损害，呼吸道的上皮细胞以及胃肠道也常受累。26TEN主要是由一过性角质形成细胞大量凋亡脱落，导致CD8＋T细胞对自体细胞产生的细胞毒作用及TNF－α，FAS，FasL之间相互作用引起的。1，26新生儿脓疱疮主要以脓疱为主要表现，尼氏征阴性，无棘层细胞松解现象。但由于皮损表现类似，近几年来国内外临床误诊的几率有明显上升趋势。

3.3 遗传性大疱型表皮松解症与SSSS 两者均有表皮剥脱，但区别在于SSSS患儿皮损剥脱的病程进展迅速，可在数小时内由中心向周围扩散至全身，常可见原发皮损；而遗传性大疱型表皮松解症主要是由于张力微丝中的角蛋白中的相关基因突变引起，伴有家族遗传病史，好发于患儿的四肢、腰臀部位，皮损破溃、剥脱部位边缘整齐固定。1

因此，掌握SSSS的临床表现并结合细菌学检查以及血培养，可以明显降低误诊率，有利于早诊断早治疗。

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(收稿:2013－10－04 修回:2014－02－19)

The role of exfoliative toxin and desmogleins in staphylococcus aureus scalded skin syndrome

WANG Shan-shan，LU Yong-hong.Department of Dermatology，Chengdu Second People's Hospital，Chengdu，610017

Exfoliative toxin(ET)produced by staphylococcusaureus coagulase positive phage group IIepidermal type 71 acts on desmosomes and leads to the damage of junction of keratinocytes in staphylococcus aureus scalded skin syndrome(SSSS).The interaction between ET and desmoglein in SSSS is reviewed.

staphylococcus aureus scalded skin syndrome；desmoglein；exfoliative toxin

成都市第二人民医院皮肤科(遵义医学院附属成都医院)，610017

∗通信作者