白三烯与过敏性紫癜

李海英魏志平

·综述·

白三烯与过敏性紫癜

李海英1魏志平2∗

在过敏性炎症迟发相阶段，白三烯与其它花生四烯酸代谢产物大量释放，在包括过敏性紫癜在内的许多炎症性疾病中发挥重要作用。本文简要介绍白三烯及其在过敏性紫癜发病中的作用。

白三烯； 过敏性紫癜； 白三烯受体拮抗剂

过敏性紫癜(Anaphylactoid purpura)，又名亨－舒紫癜(Henoch－Schönlein purpura，HSP)，是儿童最常见的以全身小血管炎为主要病变的系统性血管炎。其主要病理变化以小血管周围嗜中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸润为特征，为广泛的白细胞破裂性小血管炎，以微小血管炎为主，可波及小静脉和小动脉。目前，越来越多的研究认为HSP的发病机制是一系列复杂免疫和炎症反应的结果，多为IgA循环免疫复合物(特别是IgA1免疫复合物)沉积相关的小血管及毛细血管损害。1另外，血清IgG、IgM、补体、IgA自身抗体以及白细胞介素、肿瘤坏死因子、内皮素－1、脂氧素A4等多种细胞因子在其发病机制中的作用引人关注。2近几年国内外已有大量报道，白三烯(Leukotrienes，LTs)与HSP关系密切，在HSP发病机制中发挥着重要作用。3探讨白三烯在免疫反应过程中导致血管内皮损伤和血管炎的机制，并采取措施防治或减轻过敏性紫癜及紫癜性肾炎是目前研究的热点。

1 白三烯

1.1 白三烯的代谢 白三烯主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生，它是由分布广泛、有高度生物活性的炎症介质组成的一个家族，是花生四烯酸的代谢产物。LTs有许多亚型，包括白三烯B4(LTB4)和半胱氨酸白三烯(Cys LTs)即LTC4、LTD4和LTE4。它们是花生四烯酸经5－脂氧合酶途径代谢的一系列产物。LTs家族中，半胱氨酸白三烯是主要致病亚型。当细胞膜受到刺激被激活后，胞膜内的磷脂酶A2裂解膜磷脂为花生四烯酸，后者结合到5－脂氧合酶活化蛋白，再递呈给已转移到核膜上的5－脂氧合酶，被5－脂氧合酶氧化为5－羟过氧化二十碳四烯酸(5－HPETE)，然后在5－脂氧合酶作用下进一步氧化为环化物白三烯A4(LTA4)；LTA4很不稳定，在LTC4合成酶的作用下与谷胱甘肽结合形成LTC4；LTC4由γ－谷氨酰转肽酶趋化，脱去一分子谷氨酸形成LTD4；后者在脱氢肽酶的作用下，进一步代谢为半胱氨酸衍生物LTE4，随尿液排出。4LTE4以占体内Cys LTs 4%～7%的比例相对恒定地从尿中排泄。因此测定血浆中LTB4或尿液中LTE4的水平均可以反映外周血中LTs水平。

1.2 白三烯的生物活性 在过敏性炎症迟发相阶段，白三烯大量释放，成为重要的炎症介质，参与全身过敏反应，影响血管通透性，并参与白细胞的黏附和聚集，使其释放蛋白酶和自由基等，加速了花生四烯酸的“瀑布反应”、氧自由基及脂质过氧化物的形成。

LTB4是目前已知最强的中性粒细胞和嗜酸粒细胞趋化因子和活化因子之一，主要由中性粒细胞产生，是重要的炎性因子。它对中性粒细胞、巨噬细胞、血小板、嗜酸粒细胞和淋巴细胞具有趋化作用，使其在炎症区域募集和激活。中性粒细胞的募集和激活，有利于清除微生物和其他有害物质，同时亦产生更多的LTB4，引起更多的细胞游走，这种介质的自身放大效应会导致多种炎性疾病的病理表现。5嗜酸粒细胞在炎症部位的募集和激活，产生大量的IL－5，引起更多的嗜酸粒细胞渗出、浸润，并合成白三烯，导致自身放大效应。一方面，白三烯使白细胞合成和释放白介素，LTB4可促进单核细胞和T细胞合成IL－1、IL－5、IL－6和IL－8；6另一方面，白介素可促进白细胞合成白三烯，二者互为因果，使炎性反应放大。总之，LTs是作用很强的趋化因子，可以激活并聚集许多炎性和免疫效应细胞，尤其对中性粒细胞有强烈的趋化作用，可使白细胞向炎症部位聚集与其他促炎症因子相互作用，促进血管通透性增高、纤溶酶原激活，通过对中性粒细胞黏附和促进白细胞通过血管内皮细胞，加速炎症细胞游走、血浆渗出，加重血管内皮损伤和加剧血管炎症反应。

1.3 白三烯在过敏性紫癜中的作用 白三烯主要使毛细血管和微静脉通透性增加，造成局部水肿，最终可导致微血管的坏死性炎症反应。目前国内外大量文献已明确白三烯在哮喘中的发病机制。7白三烯除了在哮喘等气道慢性炎症中发挥作用，在机体其他器官组织炎症中的含量也显著高于正常。目前国内外已有较多文献报道白三烯存在于HSP的病理生理过程中，3在HSP发病过程中，患者血清白三烯水平显著升高，推测白三烯参与了HSP的发病过程。研究表明，HSP患儿血清白三烯B4水平在急性期上升，而在恢复期下降。2HSP患儿血浆LTB4、血栓调节蛋白(TM)和P－选择素水平均显著升高，提示HSP患儿存在血管内皮损伤及血小板活化；同时发现血浆LTB4与TM水平呈正相关，TM与P－选择素水平呈正相关，进一步说明血管内皮损伤与血小板活化在HSP发病机制中起重要作用。8也有研究报道，HSP患儿尿液中LTE4水平明显高于正常儿童，紫癜性肾炎(HSPN)患儿尿液中LTE4异常表达，且LTE4水平与尿蛋白严重程度相关。9肾血管炎性损害是HSPN最为常见的病理表现，血管损伤与肾脏病理损害密切相关。HSP患者血清IL－3水平升高，可刺激嗜碱粒细胞释放半胱氨酸白三烯(Cys LTs)，提示LTs参与了HSP的发病过程。3，9在HSP急性期，LTB4与IL－5二者互为因果，直接引起多种炎性细胞浸润，刺激多种致炎因子的产生，导致微血管的坏死性炎症，引起临床症状。2研究发现，多种肾脏损害存在LTs异常，LTs刺激肾小球血管平滑肌和系膜细胞收缩，改变血管通透性，引起肾小球滤过率减少和肾供血不足；加大内皮细胞和系膜细胞与白细胞的亲和力，诱导肾脏内皮细胞增殖。10Cys LTs还具有刺激肾小球系膜细胞增殖的作用。Cys LTs在多种肾脏疾病中存在异常表达，且促进了多种肾脏疾病的进展。10，11Cys LTs参与了小血管炎疾病的发病过程，但在HSP肾脏未受累的情况下表达水平较低，而HSP一旦发展为紫癜性肾炎表达则明显增加。由此可见，Cys LT在HSPN中起着重要的作用。其机制可能是LTC4和LTD4具有刺激系膜细胞增殖的作用，10能引起系膜细胞的收缩，进而改变血管的通透性，LTC4还可以引起肾血流量、肾小球超滤系数和肾小球滤过率(GFR)的显著减少。12目前，半胱氨酸白三烯作为一种重要的前炎症介质正日益受到人们的关注，研究显示Cys LT参与并促进了儿童HSPN的发生发展，其在肾脏的表达水平与HSPN病理分级及尿蛋白排泄密切相关。13

2 白三烯受体拮抗剂治疗过敏性紫癜及紫癜性肾炎

HSP的血管炎性反应，易使肾脏受累而出现HSPN。HSPN是常见的继发性肾小球疾病之一，大约50%HSP合并HSPN。尽管HSPN患者大多预后良好，但迁延不愈、发展成肾衰竭的也为数不少。感染以及过敏因素被认为是过敏性紫癜常见的原因，目前该病的临床治疗多以抗感染以及抗过敏治疗为主。常规抗感染、抗过敏治疗不能控制皮疹反复出现，而糖皮质激素的治疗不仅不能降低复发率，反而降低患者抵抗力，增加二次感染的机会，且长期服用不良反应明显。

白三烯作为重要的炎症介质参与HSP的发病，国外实验性动物肾病的治疗已显示白三烯受体拮抗剂有良好的保护肾脏功能的作用。11白三烯受体拮抗剂对Cys LT1受体有高度的亲和性和选择性(与其它有药理学重要意义的气道受体如类前列腺素、胆碱能和β－肾上腺能受体相比)，能有效地抑制LTC4、LTE4与Cys LT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。14孟鲁司特是最强效的特异性Cys LTs受体拮抗剂，它不仅能阻断Cys LTs与白三烯受体结合，使其不能发挥生物学效应，而且能抑制肽素生长因子对嗜酸、嗜碱粒细胞的促成熟作用，从而减少嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞的浸润，减轻小血管的炎症反应。

孟鲁司特钠最初用于治疗哮喘及季节性过敏性鼻炎的成年患者，之后有报道用于治疗儿童哮喘患者，并且取得了良好的效果。15近几年，孟鲁司特钠的治疗范围扩大，有许多报道用于治疗过敏性紫癜及紫癜性肾炎。16岳艳玲等17报道，治疗组在常规治疗基础上加口服孟鲁司特片，＜6岁，每次4 mg；≥6岁，每次5mg，每晚1次，连用1个月，结果显示，HSP早期在常规治疗基础上加用孟鲁司特片口服后疗效明显提高，7天内临床症状缓解率更高，住院时间缩短，白三烯水平下降更明显，说明孟鲁司特与糖皮质激素早期联合使用有协同作用，抗炎作用增强，能快速缓解症状，还可以减少糖皮质激素用量并降低糖皮质激素的毒副作用；症状控制后1周，白三烯水平已明显下降但仍高于正常，说明恢复早期血管炎症尚未完全恢复，停药过早可能导致病情反复，需继续巩固治疗；症状控制后2周患者尿液中LTE4水平基本接近正常，因此抗炎治疗至少维持2周。吕广秀等16研究表明，在综合治疗紫癜性肾炎基础上加用Cys LTs拮抗剂孟鲁司特，治疗后治疗组患者血浆中LTB4、尿液中LTE4的水平均较对照组明显降低；同时发现，在治疗组内，治疗后患者血、尿中LTs的水平也较治疗前有明显的降低；治疗组较对照组LTs水平下降明显，且有统计学意义。再次提示LTs参与HSPN的发病过程。李建新等18研究发现，孟鲁司特治疗HSP的患儿随访2个月以上，孟鲁司特维持治疗组与糖皮质激素维持治疗组比较发现，肾脏损害发生率无统计学差异，说明孟鲁司特同样可以减少HSP肾脏病变的发生率，对HSP预后起到重要作用。戴方娣19应用孟鲁司特治疗儿童过敏性紫癜，实验结果显示孟鲁司特能对患儿血清中IL－6、IL－8、IL－12和IL－18的表达有明显的降低作用。由于上述四种白介素是重要的促炎介质，且其参与免疫介导的反应，提示孟鲁司特在此过程中，通过调节促炎介质，进而有效地调节机体血管的通透性，减轻黏膜的水肿。因此孟鲁司特在微环境水平中可以有效地下调炎性环境，并能对免疫反应有明显的抑制作用。

综上所述，应用孟鲁司特治疗过敏性紫癜，不仅可以减少糖皮质激素的用量，而且对患者的远期疗效及机体的恢复有重要价值。但是孟鲁司特在应用中，并不能完全替代糖皮质激素等免疫抑制剂。因此，临床中要辨证应用综合治疗。

3 结语

过敏性紫癜的病因、病机十分复杂，白三烯(LTs)作为重要的炎症介质，参与了过敏性紫癜的发病过程并在其发病机制中发挥着重要作用。进一步研究白三烯及其它细胞因子在过敏性紫癜发病机制中的相互关系，深入研究白三烯受体拮抗剂在过敏性紫癜及紫癜性肾炎临床治疗中的远期效果均具有重要的临床意义。

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(收稿:2013－11－09)

Leukotrienes and Henoch－Schön lein purpura

LIHai-ying，WEIZhi-ping.Department of Dermatology，NO.6 Hospital of Xuzhou Jiangsu，221006

In the late phase of allergic inflammation，leukotriene and lots of other arachidonic acid metabolites are released and play an important role in many inflammatory processes including Henoch－Schönlein purpura(HSP).This paper summarizes the role of leukotriene in the onset of HSP.

leukotrienes；anaphylactoid purpura；leukotriene receptor antagonist

1徐州市第六人民医院，江苏徐州，221006

2徐州医学院附属医院，江苏徐州，221002

∗通信作者