并发合成香草乙酮和异香草乙酮*

黄伟彬，杜加磊，杜彩彦，刘宏伟，廖道华，冀亚飞

(华东理工大学药学院，上海 200237)

香草乙酮(4)又称香荚兰乙酮，乙酰香草酮，具有弱香草嗅味，不仅用于香料工业也是重要的有机合成原料，可用于合成精神类药物伊潘立酮［1］和多种新型抗疟药［2］。4同时也是一种常用的抗氧化剂，是目前公认的特异性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶抑制剂［3］，在医学上还常用作强心剂和利尿药［4］。异香草乙酮(5)苯环连有羟基、甲氧基和乙酰基三个官能团，作为多官能团化合物在有机合成中有着极为重要的作用，不仅用于合成具有高效抗肿瘤活性的强效微管蛋白聚集抑制剂康普立停类似物［5］，也用于合成高抗炎活性的非甾体类物质［6］和新的选择性磷酸二酯酶IV型抑制剂［7］等，具有广泛的用途。

文献［8］报道利用硝基苯化合物作为氧化剂氧化木质素类化合物制备4的方法。该方法需要使用对硝基苯甲酸或3-硝基苯甲酸等作氧化剂，反应温度较高(160℃ ～200℃)，后处理繁琐，收率低，成本高。

5的主流合成方法是先制得3，4-二甲氧基苯乙酮，再以浓硫酸对其进行脱甲基化反应，反应液经稀释、萃取、精制等一系列过程得5［9］。该方法反应选择性差，收率较低，特别是产生大量难以处理的废硫酸，环境污染严重、后处理困难。因此探索4和5的合成方法一直受到学术界的关注。本课题组在新药物结构合成的相关课题研究中，恰好需要4和5这两种中间体原料，基于对这两种官能度完全相同的异构体，产生了并发合成的兴趣。

本文提出利用反应底物1-正丙氧基-2-甲氧基苯(1)进行傅-克乙酰基化反应的非区域选择性特征，通过选择不同功能的路易斯酸来分别实现非选择性乙酰化与选择性脱丙基反应，实现高效并发合成4和5。即以愈创木酚为原料，与溴代正丙烷在碱性条件下进行正丙基醚化反应得1-正丙氧基-2-甲氧基苯(1);1在路易斯酸无水氯化锌的催化下，与醋酐进行傅-克乙酰基化反应得区域异构体3-甲氧基-4-正丙氧基苯乙酮(2)和3-丙氧基-4-甲氧基苯乙酮(3)的混合物;以无水三氯化铝对2和3进行选择性脱丙基化反应合成了4和5(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和 HR-ESI-MS 确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT4A型显微熔点仪(温度未校正);Bruker AVANCE 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);LC/TOP MS型和QSTAR PulsarⅠLC/TOF MS型质谱仪。

所用试剂均为化学纯或分析纯，其中二氯甲烷经4 Å分子筛脱水处理。

1.2 合成

(1)1的合成

在反应瓶中依次加入无水乙醇25 mL，愈创木酚 2.0 mL(18.0 mmol)，无水碳酸钾 5.0 g(36.2 mmol)，碘化钠 0.3 g(2.0 mmol)和溴代正丙烷3.2 mL(35.4 mmol)，搅拌下回流反应10 h。过滤，减压蒸除乙醇和过量溴代正丙烷，加入二氯甲烷40 mL和1 mol·L-1氢氧化钠溶液30 mL，分液，有机相用水(2×25 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶得黄色液体 1 2.86 g，收率95.3%;1H NMR δ:6.87 ～6.93(m，4H，ArH)，3.99(t，J=7.2 Hz，2H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，1.88(sext，J=7.2 Hz，2H，CH2)，1.05(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:149.43，148.57，120.83，120.81，113.06，111.82，70.42，55.94，22.50，10.45;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C10H14O2Na{［M+Na］+}189.089 1，found 189.088 6。

(2)2和3的合成

在反应瓶中加入二氯甲烷25 mL和1 1.5 g(9.0 mmol)，搅拌下加入无水氯化锌 2.5 g(18.3 mmol)，冰浴冷却，滴加混合溶液［二氯甲烷(2.0 mL)+ 乙酸酐(1.7 mL，18.0 mmol)］，滴毕，缓慢升至室温反应4 h。加入1 mol·L-1盐酸40 mL，分液，水相用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并萃取液，用水(2×30 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶得黄色液体2和3混合物1.84 g，收率97.9%，纯 度 99.1%(GC-MS);1H NMR δ:7.58 ～7.50(m，4H，ArH)，6.88(d，J=8.4 Hz，1H，ArH)，6.87(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，4.04(t，J=6.8 Hz，2H，CH2)，4.03(t，J=6.8 Hz，2H，CH2)，3.93(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，CH3)，2.56(s，6H，CH3)，1.93 ～1.80(m，4H，CH2)，1.05(t，J=7.6 Hz，3H，CH3)，1.04(t，J=7.6 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:196.94，196.91，153.71，153.01，149.27，148.54，130.47，130.28，123.32，123.18，111.56，111.09，110.48，110.25，70.55，70.52，56.14，56.11，26.29，26.27，22.46，22.38，10.49，10.45;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C12H17O3{［M+H］+}209.117 8，found 209.117 6。

(3)4［10］和 5［9］的合成

在反应瓶中依次加入二氯甲烷16 mL及2和3的混合物1.0 g(4.8 mmol)，搅拌至完全溶解(5 min);加入无水三氯化铝 1.4 g(10.5 mmol)，于35℃反应4 h。倒入1 mol·L-1氯化铵溶液(25 mL)中，分液，水相用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并萃取液，旋蒸脱溶后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］分离纯化得类白色固体4和5。

4:收率55.0%，m.p.114 ℃ ～116 ℃(114℃ ～ 115 ℃［10］);1H NMR δ:7.55 ～ 7.50(m，2H，ArH)，6.93(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，6.37(s，1H，OH)，3.92(s，3H，CH3)，2.55(s，3H，CH3);13C NMR δ:197.03，150.56，146.73，130.18，124.09，113.90，109.83，56.10，26.24;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C9H11O3{［M+H］+}167.070 8，found 167.070 5。

5:收率42.5%，m.p.87℃ ～89℃(88℃ ～90 ℃［9］);1H NMR δ:7.53 ～ 7.49(m，2H，ArH)，6.87(d，J=8.8 Hz，1H，ArH)，5.95(s，1H，OH)，3.93(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3);13C NMR δ:197.23，150.85，145.49，130.99，121.93，114.52，109.94，56.11，26.43;HR-ESI-MSm/z:Calcd for C9H11O3{［M+H］+}167.070 8，found 167.070 6。

2 结果与讨论

在有机合成领域，异丙基作为酚羟基的保护基团已被广泛报道，且在酸性条件下如48%氢溴酸和多种路易斯酸存在下异丙基很容易被脱除［11～14］。最初我们尝试对愈创木酚进行异丙基化醚化反应时，发现回流反应20 h，1-异丙氧基-2-甲氧基苯收率最高只能达88% ～90%，明显低于1收率(95.3%)，这显然是异丙基具有一定空间位阻所造成的反应差异。特别是，在随后的乙酰化反应中，异丙基对催化剂路易斯酸氯化锌和三氯化铝等都高度敏感，不可避免地引起脱除异丙基的副反应，造成收率下降、产品分离困难。为了更好实现并发合成4和5，我们对异丙基、正丙基和正丁基三个基团进行试验，综合考虑愈创木酚的烷基化，以及随后的乙酰化和脱烷基化三步反应的总收率和后处理，最终确定优选正丙基为保护基团。

路易斯酸三氯化铝和氯化锌都是傅-克乙酰化反应的适宜催化剂。当以氯化锌作催化剂，乙酸酐为酰化试剂时，反应选择性好，TLC跟踪只有一个产物点，收率达97.9%，对产物进行GC-MS检测，总离子分布图中只有一个2和3的重叠单峰，说明无副产物生成。1H NMR和13C NMR分析表明，产物为预期的二个非区域选择性的乙酰化产物2和3。这表明，氯化锌不产生脱除正丙基的副反应。进一步推测，由于正丙氧基供电子能力稍强于甲氧基，因此在亲电的乙酰化反应中，正丙氧基对位乙酰化产物2应当比甲氧基对位酰化产物3稍多，这与最终获得的4和5的结果相吻合。而当采用三氯化铝作为乙酰化反应催化剂时，反应监测表明会有少量4和5产生，伴随有脱正丙基的副反应，乙酰化收率只有86.3%。因此选择氯化锌作为催化剂有效避免了副反应、简化了后处理过程。

对于正丙基的脱除，在相关文献［11～14］的基础上，我们尝试了不同的体系，包括48%氢溴酸、三氯化铁、氯化锌、三氯化铝、四氯化钛等路易斯酸。实验结果显示，在温热反应条件下，三氯化铁和氯化锌不具有脱除正丙基的作用，48%氢溴酸和四氯化钛则反应效果不佳，只有三氯化铝脱除正丙基的效果最好。优化反应条件，三氯化铝用量为2.2 eq，于35℃反应4 h，脱正丙基的收率几乎可以定量地达到97.5%。这种温和条件下脱除正丙基的反应环境，对甲基没有任何影响，是一个高选择性的脱烷基程序。选取正丙基作为酚羟基的保护基团，上保护、乙酰化和脱保护步骤的总收率高，这也为酚羟基保护基团的方法学研究提供了一种新的思想。相比于异丙基较大的空间位阻和含有较活泼的次甲基而言，在某些场合，正丙基更适于作为保护基团。对比实验中发现，如果选取正丁基作为酚羟基的保护基团，醚化、乙酰化步骤的收率接近于正丙基，但最后的脱保护步骤要困难，需要更高的反应温度和更长的反应时间，4和5的合并收率也只有86% ～89%。

综上所述，本文以愈创木酚为起始原料，经正丙基化，非区域选择性傅-克乙酰化和选择性脱正丙基三步反应同时合成了两种重要的精细化学品与中间体4和5。该方法原料和试剂廉价易得、来源广泛，反应条件温和，步骤简洁，后处理方便简单，且4和5合并总收率高达91.0%(其中4收率51.3%，5收率39.7%)，具有潜在的应用价值。这种利用反应底物在化学反应中的非区域选择性并发合成二个重要化合物的方法，是合成方法学上的有益尝试。同时，该方法利用不同路易斯酸的性能差异，分别高效实现了乙酰化反应和脱丙基化反应，这也为合成其他酚酮化合物提供了借鉴思想，而含酚羟基的芳香酮类化合物多是必不可少的有机合成中间体。

［1］谢寅省，赵丽云.一种伊潘立酮的制备方法［P］.CN 102 212 063，2011.

［2］Singh C，Puri S K.Substituted 1，2，4-trioxanes as antimalarial agents and a process of producing the substituted 1，2，4-trioxanes［P］.US 6 316 493，2001.

［3］陈启稚，陈静，吴永杰，等.香荚兰乙酮对DOCA盐高血压大鼠血压及大动脉结构的影响［J］.中国新药与临床杂志，2011，30(9):684 -688.

［4］Howells H P，Little B H，Andersen H P.The synthesis of some new compounds related to apocynin and apocynol［J］.J Am Chem Soc，1930，52(10):4076 -4082.

［5］Kong Y，Wang K，Edler M C，et al.A boronic acid chalcone analog of combretastatin A-4 as a potent antiproliferation agent［J］.Bioorg Med Chem，2010，18:971-977.

［6］Stewart A，Banwell M，Leung B，et al.Non-steroidal compounds［P］.WO 200 812 487 8，2008.

［7］Flockerzi D，Kautz U，Hatzelmann A，et al.Novel 3-thia-10-aza-phenanthrene derivatives［P］.WO 2 006 027 345，2006.

［8］周永红，杨晓慧，刘红军，等.利用氧化剂氧化木质素制备乙酰丁香酮和香草乙酮的方法［P］.CN 102 295 547，2011.

［9］Rosiak A，Frey W，Christoffers J.Synthesis of tetrahydropyran-4-ones and thiopyran-4-ones from donorsubstituted α-bromostyrene derivatives［J］.Eur J Org Chem，2006，(17):4044 -4054.

［10］Ghinet A，Rigo B，Henichart J P，et al.Synthesis and biological evaluation of phenstatin metabolites［J］.Bioorg Med Chem，2011，19:6042 -6054.

［11］Bushby R J，Lu Z.Isopropoxy as a masked hydroxy group in aryl oxidative coupling reactions［J］.Synthesis，2001:763 -767.

［12］Gillespie J P，Amoros L G，Stermitz F R.Synthesis of fagaronine.An anticancer benzophenanthridine alkaloid［J］.J Org Chem，1974，39(22):3239 -3241.

［13］Greene T W，Wuts P G M.Protective groups in organic synthesis［M］.3rd Edn，John Wiley and Sons:New York，1999:924.

［14］Banwell M G，Flynn B L，Stewart S G.Selective cleavage of isopropyl aryl ethers by aluminum trichloride［J］.J Org Chem，1998，63(24):9139-9144.