方酰胺催化的环状磺酰亚胺不对称胺化反应*

周 全，董 琳

(四川大学华西药学院，四川 成都 610041)

C-N键的直接不对称合成一直吸引着众多研究者的关注［1］，以偶氮二羧酸酯为氮源与醛或酮进行加成就是直接有效的合成方法之一［2］。近年来，亚胺作为亲电试剂在不对称合成中得到了广泛应用［3］，而在亚胺N上连有强拉电子的磺酰基团时，亚胺α-位碳氢的酸性大大增强。2008年，Kobayashi通过DBU催化，第一次实现了高选择性的磺酰亚胺直接Michael加成［4］。随后便出现了更多的磺酰亚胺α-位加成研究，通常都使用金属催化或者是有机小分子催化［5］。2011年，本研究小组［6］报道了活化的不饱和醛与N-磺酰亚胺的Michael加成，在温和条件下就能取得很好的产率和立体选择性。目前，关于N-环状磺酰亚胺α-位的不对称胺化反应尚未见报道。

Chart 1

Scheme 1

本文在前期工作［6］的基础上，首次报道了方酰胺催化环状磺酰亚胺α-位的不对称胺化反应。即以N-环状磺酰亚胺(1a～1i或2)与偶氮二羧酸酯(3或6)为原料，在方酰胺(Cat 1～Cat 7，Chart 1)催化下经Michael加成反应构建C-N键，合成了一系列新型糖精衍生物(4a～4i，5，7a，7c 和7h);1-(1，1-二氧代苯并异噻唑-3-基)-1-肼二甲酸二苄酯丁烷(4c)经还原、关环反应得含尿素结构的并环衍生物 1-丙基-5，5-二氧代-1，9b-二氢苯并异噻唑-［d］咪唑［1，5-b］3(2H)酮(9，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS 表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Perkin Elmer Model 341型旋光仪;Varian IONVA2 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Bruker-Apex-2 型质谱仪。

1［7］，2［7］，3［8］和 6［8］按文献方法合成;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)4a～4h，5，7a和7c的合成通法

在反应瓶中依次加入1(0.1 mmol)，3(0.12 mmol)，10 mol%奎宁方酸胺(Cat 5)，4Å MS 30 mg和 DCE 0.6 mL，搅拌下于 -30℃反应24 h(TLC监测)。浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5 ∶1］纯化得4a～4h。

用类似方法合成5(-10℃，30 h)，7a(-10℃)和7c(28 h)。

(2)4i，7c'和7h的合成通法

在反应瓶中依次加入1i(0.1 mmol)，3(0.12 mmol)，10 mol%Cat 6和甲苯0.6 mL，于 -10 ℃反应22 h(TLC监测)。浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=5 ∶1)纯化得4i。

按类似方法合成7c'(30 h)和7h(23 h)。

(3)1-(1，1-二氧代苯并二氢异噻唑-3-基)-1-肼二甲酸二苄酯丁烷(8)的合成

在反应瓶中依次加入4c 10 mg(20 mmol)和二氯甲烷10 mL，搅拌使其溶解;冰浴下分批加入NaBH(OAc)333 mg(160 mmol)，于室温反应30 min。加水淬灭反应，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=2∶1)纯化得黄色油状液体8，产率91%，94%e.e.，d/r=4/1。

(4)9的合成

在反应瓶中依次加入8 7.2 g(18 mmol)和甲醇5 mL，搅拌使其溶解;加入Raney Ni 0.06 mg(5 mol%)，在0.75 MPa氢压下于50℃反应过夜。过滤除去Raney Ni，滤液旋蒸脱溶后用氯仿(5 mL)溶解，加入三光气2.4 mg(8 mmol)和催化量的N，N-二异丙胺(DIPEA)，于室温反应 0.5 h。减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=4∶1)纯化得白色固体 9 3.7 mg，产率 68%，94%e.e.，二维NOE分析结果显示两个手性碳处于trans构型，［α］20D+32.00 °(c3.00，CHCl3);1H NMR δ:7.82(d，J=8.0 Hz，1H)，7.70(t，J=7.6 Hz，1H)，7.61(t，J=7.6 Hz，1H)，7.39(d，J=7.6 Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.09(d，J=4.0 Hz，1H)，3.88(dd，J=6.4 Hz，10.8 Hz，1H)，1.85(dd，J=7.2 Hz，15.6 Hz，2H)，1.60 ～1.50(m，2H)，1.06(t，J=7.2 Hz，3H);13C NMR δ:155.2，137.7，136.0，134.0，130.4，123.4，121.9，63.5，56.9，38.5，18.6，13.8;ESI-HRMSm/z:Calcd for C31H35N3O6SNa{［M+Na］+}289.062 3，found 289.062 4。

2 结果与讨论

2.1 反应条件筛选

以合成4a为模板反应，对反应条件进行筛选，考察催化剂、溶剂、反应温度及底物结构对不对称胺化反应的影响，结果见表1。

(1)催化剂

首先我们尝试了环己二胺类型的叔胺氢键催化剂(Cat 1)和奎宁(Cat 2)，反应几乎没有对映选择性(Entry 1～Entry 2)。随后选择奎宁磺酰胺(Cat 3)，奎宁硫脲(Cat 4)和奎宁方酰胺(Cat 5)为催化剂，Cat 4和Cat 5分别获得38%和37%的对映选择性(Entry 4～Entry 5)。随后对奎宁方酰胺催化剂进行结构修饰，发现当使用奎宁方酸胺(Cat 6)为催化剂，能达到92%收率和64%的对映选择性(Entry 6)。同时还发现催化剂Cat 7能取得非常好的反向控制(Entry 7)，于是我们对Cat 7进行进一步研究。

(2)溶剂、反应温度和反应时间

以Cat 6为催化剂，其余反应条件同1.2(1)，考察溶剂(Entry 8～Entry 10)、反应温度(Entry 10～Entry 13)和反应时间(Entry 12～Entry 13)对反应的影响，结果见表1。由表1可见，室温反应手性控制不佳;DMF为溶剂时反应没有选择性(Entry 9);实验发现该反应对温度敏感，温度降低至-30℃时虽然延长了反应时间(24 h)，却能提高对映选择性(94%，Entry 13)。4Å MS的加入也能提高选择性。因此确定以Cat 6为催化剂时，最佳反应条件为:二氯甲烷为溶剂，4Å MS为添加剂，于-30℃反应24 h。

以Cat 7为催化剂，其余反应条件同1.2(2)，考察溶剂、反应温度和反应时间对反应的影响，结果见表1。由表1可见，以THF为溶剂时只能获得较低的e.e.值。溶剂的改变未见对映选择性提高，而降温有助于提高对映选择性值。最终确定以Cat 7为催化剂时，最佳反应条件为:甲苯为溶剂，于-10℃反应22 h。

表1 反应条件筛选*Table 1 Optimization of the reaction conditions

2.2 底物拓展

反应条件同1.2(1)，对反应底物进行拓展，结果见表2。由表2可见，各种磺酰亚胺底物都能获得较高收率和e.e.值(4a～4h，5)。当使用偶氮二羧酸二苄酯作为氮源反应时，升高温度对反应的选择性无明显影响(4i，7c)。

表2 4～7的实验结果Table 2 Experimental results of 4～7

续表2

3 结论

本文实现了氢键催化的N-环状磺酰亚胺 α-位的不对称胺化，在温和的反应条件下取得了较高收率(97%)和对映选择性(94%e.e.)。并以4c经还原和关环反应合成了含尿素结构的并环衍生物9，其结构中包含1，3-二胺骨架，在天然产物与药理活性结构中广泛存在，展示了该反应在有机合成中的应用前景。环状磺酰亚胺的α-位是很好的亲核位点，在其他反应中会有更广泛的应用，后续的研究仍在进行中。

表3 底物的拓展Table 3 Substrate scope of Michael addition

表4 4～7的NMR数据Table 4 NMR data of 4～7

［1］Li-Wen Xu，Chun-Gu Xia.A catalytic enantioselective Aza-Michael reaction:Novel protocols for asymmetric synthesis of β-amino carbonyl compounds［J］.Eur J Org Chem，2005:633-639.

［2］Andrea Nuzzi，Alessandro Dondoni.General synthesis of C-glycosyl amino acids via proline-catalyzed direct electrophilic α-amination of C-glycosylalkyl aldehydes［J］.Org Lett，2008，10:4485 -4488.

［3］Zhigang Yang，Xiaoming Feng.Asymmetric α-amination of 4-substituted pyrazolones catalyzed by a chiral Gd(OTf)3/N，N'-dioxide complex:highly enantioselective synthesis of 4-amino-5-pyrazolone derivatives［J］.Org Lett，2011，13:596 -599.

［4］Cong-Bin Ji，Jian Zhou.Direct amination of α-substituted nitroacetates using di-tert-butyl azodicarboxylate catalyzed by Hatakeyama’s catalyst β-ICD［J］.Org Biomol Chem，2012，10:1158 -1161.

［5］Shu Kobayashi，Haruro Ishitani.Catalytic enantioselective addition to imines［J］.Chem Rev，1999，99:1069-1094.

［6］Ryosuke Matsubara，Shu Kobayashi.Sulfonylimidates as nucleophiles in catalytic addition reactions［J］.J Am Chem Soc，2008，130:1804 -1805.

［7］Hur Van Nguyen，Shu Kobayashi.Addition reactions of sulfonylimidates with imines catalyzed by alkaline earth metals［J］.Angew Chem Int Ed，2009，48:5927-5929.

［8］James C.Lanter，Zhihua Sui.Asymmetric Aza-Mannich reactions of sulfinimines:Scope and application to the total synthesis of a bromopyrrole alkaloid［J］.Org Lett，2005，7:5905 -5907.

［9］Xiao-Feng Xiong，Ying-Chun Chen.Direct asymmetric Michael addition of cyclicN-sulfonylimines to α，β-unsaturated aldehydes［J］.Chem Eur J，2011，17:2358-2360.

［10］You-Qing Wang，Yong-Gui Zhou.Enantioselective synthesis of cyclic sulfamidates via Pd-catalyzed hydrogenation ［J］.OrgLett，2008，10(10):2071-2074.

［11］Sang Eun Park，Choong Eui Song.Enantioselective alcoholysis of meso-glutaric anhydrides catalyzed by cinchona-based sulfonamide catalysts［J］.Adv Syn Cat，2010，352(13):2211 -2217 .

［12］Wenjun Li，Jinxing Ye.Catalytic asymmetric Michael addition with curcumin derivative［J］.Org Biomol Chem，2011，9:2505 -2511.

［13］Ji Woong Lee，Choong Eui Song.Self-associationfree dimeric cinchona alkaloid organocatalysts:Unprecedented catalytic activity enantioselectivity and catalyst recyclability in dynamic kinetic resolution of racemic azlactones［J］.Chem Comm，2009，46:7224-7226.