两种帕罗西汀片剂生物等效性试验中不良事件的比较

孙素珂，李一冬，张凤，阎君，张胜军

（1.郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052；2.河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室临床药理研究中心，河南 郑州 450052）

原研药帕罗西汀片治疗各种抑郁症和强迫性神经症的疗效及安全性已被临床医生公认并广泛应用于临床［1，2］，而仿制药帕罗西汀片安全性报道较少，为进一步观察仿制药帕罗西汀片40mg的不良事件而设计本研究。原研药即原创性的新药，与新药不同的是，原研药有可能是过了专利期的原创性药品；仿制药是指在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应证等与原研药完全相同的一种仿制品［3］。本研究以原研药帕罗西汀片（Paxil）40mg为对照制剂，以仿制药帕罗西汀片40mg为试验制剂，在评估两种帕罗西汀片生物等效性的同时，评价仿制药帕罗西汀片40mg的不良事件发生情况。不良事件是指“病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系”［4］。临床不良事件是评价药物安全性的重要指标之一。以期通过本研究为仿制药帕罗西汀片40mg日后的临床应用提供资料。

1 材料与方法

1.1 试验参与者的选择

本研究方案严格按照GCP指导原则设计，获得郑州大学第一附属医院伦理委员会批准。选择18～45岁的健康男性和女性，BMI在19～30kg／m2之间，体检结果正常的志愿者入选；排除体检结果异常，有药物过敏史，试验前2周服用过任何药物，携带传染病或有抑郁症、有过自杀倾向病史的志愿者。

1.2 试验药物

药物来源：由申办方提供检验合格的试验制剂与对照制剂，由药师建立药品管理制度和记录系统。

给药方式：空腹组晨起空腹温开水送服；高脂饮食组晨起在规定时间内进食后温开水送服。

1.3 试验设计

空腹组，36位（男：女为26：10）参与者被随机分为两组，在研究第一阶段第1天，所有参与者将服用试验制剂或对照制剂帕罗西汀片40mg，在规定的时间点采集血样分析血药浓度。在第二阶段第1天，参与者将交叉服用另一种帕罗西汀片40mg，并进行与第一阶段相同的程序；高脂饮食组，36位（男：女为19：17）参与者被随机分为两组，试验中所有参与者早晨进食高脂饮食后服用试验制剂或对照制剂帕罗西汀片40mg，其它研究程序同第一阶段。

1.4 不良事件观察

试验期间，医护人员严密监测参与者生命体征并在给药前后为其体检，发生不良事件及时填写不良事件报告表，报告表采用卫生部最新颁布的《药品不良反应／事件报告表》［5］。试验期结束后，及时随访未结束的不良事件，所有不良事件结束后方可关闭试验。

1.5 统计分析

利用SPSS13.0统计软件对数据进行统计学分析，数据采用百分构成比描述，计数资料采用卡方检验，P＜0.05提示有统计学意义。

2 结果

2.1 参与者试验完成情况

空腹组36例参与者全部完成试验；高脂饮食组36例参与者33例完成试验，3例脱落。因此共有70例参与者服用仿制药帕罗西汀片，71例参与者服用原研药帕罗西汀片，并最终完成试验。

2.2 生物等效性

两组药代动力学参数对比，P＞0.05，试验制剂相对于对照制剂的相对生物利用度为（95.8±14.1）%，仿制药帕罗西汀片40mg与原研药帕罗西汀片Paxil40mg为生物等效制剂。

2.3 仿制药与原研药帕罗西汀片不良事件的比较

在空腹与高脂饮食两组参与者中，服用仿制药帕罗西汀片发生不良事件21例，占30.0%；服用原研药帕罗西汀片发生不良事件15例，占21.13%。两者相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 仿制药与原研药帕罗西汀片不良事件发生率的比较［n（%）］

2.4 仿制药与原研药帕罗西汀片不良事件类型的分析

试验过程中共发现36例不良事件，其中消化道反应22例，头痛眩晕8例，心慌2例，皮疹1例，打哈欠1例，肝脏转氨酶升高1例，白细胞降低1例。轻度33例，中度3例，无严重不良事件。所有不良事件均为可预期、一过性、可耐受，未见有其他临床意义的症状、体征。

3 讨论

盐酸帕罗西汀（paroxetine hydrochloride）是一种选择性5－羟色胺（5－HT）再摄取抑制药（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），通过选择性抑制神经元突触对5－HT的再摄取，使突触间隙5－HT浓度增加，促进传递功能，从而发挥治疗抑郁症、强迫症及惊恐症等精神疾病的作用［6］。作为SSRIs中第一个获准用于治疗焦虑障碍的药物，帕罗西汀现已成为全球新一代抗抑郁的首领药，具有作用快、抗胆碱能副作用轻、无镇静作用等优点，可用于各种类型的抑郁症［7］。葛兰素史克（中国）投资有限公司已在1996年在中国上市帕罗西汀片，用于治疗重性抑郁障碍［8］，由于该公司对盐酸帕罗西汀片的专利已过期，因此国内药品市场开始有一些自主技术的盐酸帕罗西汀片被研发，上市后其价格远低于葛兰素史克股份有限公司生产的帕罗西汀片价格。据市场调查，仿制药帕罗西汀片20mg，其市场价格为葛兰素史克公司的原研药帕罗西汀片Paxil20mg的60%左右。有研究者曾比较，国产帕罗西汀片乐友与另一种进口帕罗西汀片赛乐特治疗抑郁症的疗效及安全性无显著性差异［9］，与本研究结果近似。

帕罗西汀作为新一代有特色的抗抑郁药，除对中枢5－HT递质具有再摄取抑制作用外，对DA、组胺Hl、乙酰胆碱等递质及受体无直接性作用，因而避免了许多不良反应，特别是它们对胆碱能系统的拮抗作用很小，常见的不良反应有恶心、厌食、头晕、头疼等，而且一般随着时间的推移，不良反应会逐渐减轻［7］。本研究在评估仿制药与原研药帕罗西汀片生物等效性的同时，收集并分析两种药物的不良事件发生率。两组药物均出现不同程度的不良事件，仿制药帕罗西汀片40mg组不良事件发生率为30.0%，原研药帕罗西汀片40mg组不良事件发生率为21.13%。但两者的不良事件程度较轻，轻度不良事件所占比例为91.67%，中度不良事件发生率为8.33%，无严重不良事件发生。两种药物不良事件的类型相似，主要临床表现为消化道反应、头痛、眩晕等。作者在研究过程中发现，除常见的不良事件外，还发现有心慌、打哈欠、白细胞降低等，由于本研究样本量较少，出现以上症状的机制尚不明确，有待进一步研究。

本研究中仿制药和原研药帕罗西汀片40mg不良事件发生率无显著差异，说明服用仿制药帕罗西汀片40mg是相对安全的，即仿制药帕罗西汀片40mg与原研药帕罗西汀片40mg比较，安全性无显著差异。但在试验中发现，帕罗西汀片40mg不良事件发生率较高，涉及到消化系统、神经系统、血液系统、免疫系统等。王雪芹等人［8］的研究也曾提到，用SSRIs类药物治疗的第1个月，有近25%的患者中断了治疗，与药物的不良反应有一定的关系，最常见的是恶心，其次为头痛。

综上所述，服用仿制药帕罗西汀片40mg是安全的，同时可降低患者每月医疗费用的支出，但由于药物本身不良事件较多，故在服用中应密切监测，做到安全、有效用药。

［1］ SHIGERU M，SEIZABURO A.Differential effects of milnacipran，fluvoxamine and paroxetine for inhibited and depression［J］.European Psychiatry，2004，19（7）：450－451.

［2］ CHEREK DR，LANE SD，PIETRAS CJ，et al.Effects of chronic paroxetine administration on measures of aggressive and impulsive responses of adult males with a history of conduct disorder［J］.Psychopharmacology，2002，159（3）：266－274.

［3］ 张程亮，杜光.国外对原研药和仿制药的临床治疗等同性评价研究进展［J］.药品评价，2010，07（20）：3－27.

［4］ 国家食品药品监督管理局局令3号.药物临床试验质量管理规范（GCP）［S］.2003（附则）：第68条.

［5］ 卫生部令第81号.药品不良反应报告和监测管理办法［S］.2011（附表）：1药品不良反应／事件报告表.

［6］ 周翠玲，王利群，谢慧君，等.帕罗西汀的临床应用进展［J］.中国新药与临床杂志，2003，22（1）：53－56.

［7］ 欧阳净，杨佳丹.帕罗西汀不良反应文献分析［J］.中国神经精神疾病杂志，2010，36（8）：471－484.

［8］ 王雪芹，张鸿燕，舒良，等.盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗重性抑郁障碍的临床疗效和安全性［J］.中国临床药理学杂志，2010，26（8）：581－585.

［9］ 王向群，周东丰，赵靖平，等.两种帕罗西汀（乐友与赛乐特）治疗抑郁症疗效及安全性［J］.上海精神医学，2005，17（6）：334－336.