开发一种新药 平均成本已达26亿美元

丁晓峰

《我不是药神》演绎了一个直击人心的现实：一方面，病人为支付高价的原研药而倾家荡产，另一方面购买疗效差别不大的仿制药又涉嫌违法。穿越生与死、情与法，仿制药和原研药之间到底有着怎样的“爱恨情仇”？

首先需要明确的是，仿制药不等于假药，仿制药也有合法与非法之分。而合法与否，在于该药是否获得相应的国家上市批准。电影男主人公原型陆勇所购买的印度仿制药Imacy并未得中国的批准，所以属于假药。下文提及的仿制药，非另行说明均指合法的仿制药。

仿制药的市场颇大，当今世界上的处方药品，80%均为仿制药，而在中国更是占到了95%。且除了印度和中国，发达国家中瑞士、以色列、美国也均是仿制药生产大国。而生产仿制药的，不光是不知名的小药厂，还包括世界上数一数二的大厂。比如，世界排名第二的诺华药业，旗下的山德士也是世界上销售第二的仿制药厂。《我不是药神》中化名提及的治疗慢粒白血病的格列卫，正是出自诺华药业的原研药。

每种原研药都有一定的专利期，待过了专利期，或是专利权失效，其他药厂就有权利仿制相同的药，各个国家都鼓励这种行为。这是因为，在市场独占期内，一般原研药只有一家厂商在售卖，定价相当贵，而仿制药一旦进入，激烈的竞争会让价格下降很多，而价格下降意味着病人负担减轻、国家相关保险支付减轻。

正出于此，1984年，美国颁布的《药品价格竞争和专利期修正案》同时涵盖了原研药保护和仿制药合法竞争的内容，规范了仿制药竞争规则，使仿制药行业成为正规的合法行业。

该法案之前，原研药专利未到期前，不允许研制仿制药，而这个法案撤销了该条限制，使得仿制药能够尽早地研发出来，在原研药专利权失效时同步上市，尽快地降低医疗成本。该法案甚至还鼓励仿制药在原研药专利到期前就发起专利挑战，一旦专利挑战成功，意味着司法判定此仿制药不侵犯原研药专利，可以即刻上市。

与新药申请相比，仿制药申请省去了耗时耗力的临床试验，取而代之较为简单的生物等效性试验，极大地降低了申请的难度。但即便如此，仿制药的合法上市也绝不算轻松，需要遵循复杂的流程。

仿制药在中國和美国上市，从申请日开始计算到最终被批准上市（如果顺利的话），均至少需要3年左右时间。仿制药若要在美国上市，从仿制药生产商的硬件符合性建设、上游供应商GMP审计到美国食品药品监督管理局（简称FDA）的ANDA（Abbrevitive New-Drug Application）申请，再到FDA现场检查、拿到批文，前后大致需要32个月，并且这个时间里并没有包括研发。从所需资金上看，如果中国药企想要申请在美国上市仿制药，不考虑cGMP认证的费用，需1000万元。cGMP费用则依据药厂自身硬件条件而差别较大。

福布斯统计了过去10年间98家医药公司的新药研发成本，拥有8～10种专利药的大型公司推出一种新药要投入50亿美元之多。2014年，美国塔夫茨大学药物发展研究中心（Tufts CSDD）的报告也显示，如今，开发一种新的处方药，平均成本已经达到了26亿美元，而新药上市前的三期临床试验需要约10年时间。因此，原研药的高定价是为了能在专利期回收巨额成本以及创造利润的必然选择。

与之相比，仿制药的研发费用会成数十倍减少，并且还可以省去临床试验，取而代之的是相对轻松的生物等效性试验。这是因为仿制药的研发主要集中在如何生产业已证明有效的药物，并且药物的化学式也是公开的，两者的难度与风险不可等量齐观。

仿制药生产的成本得以极大压缩，再加上众多生产商涌入，使得仿制药售价相比原研药极其低廉。在如此巨大的价差冲击下，绝多大数原研药厂在该药的专利期满后生产难以为继，不少原研药厂最终会选择降价，或者干脆退出该市场。

对原研药的第一次冲击来自首仿药。首仿药的申请与获得批准需要在原研药专利到期前，如果原研药专利已到期后才获得上市批准，将无法获得180天独占期。首仿药需要在进行ANDA申请时对原研药发起专利挑战，声明本仿制药未对原研药侵权。事实上，多数有准备的仿制药厂都会积极地申请成为首仿药，它们会在首仿药开放申请日的第一天进行申请。

面对首仿药和仿制药的竞争是每个原研药的宿命，所以从原研药的研发开始，厂商就会有意地构建专利壁垒。比如在该核心专利周边如工艺、适应证、晶体等申请多个相关专利，各专利到期时间不一，并且各专利可以补充新专利，以此来封堵仿制药仿制路径，提高仿制难度。仿制药厂往往要仔细研究原研药厂的专利布局，以防止遗漏、使用了原研药已经拥有的专利，而造成专利挑战失败。而原研药厂会有相应的策略应对，它们会通过合作，将自己的周边专利放置在其他企业，目的是为了迷惑仿制药厂，让仿制药厂无法收集完整信息，最终造成专利挑战的失败。

因此，专利挑战不确定性相当大，一旦诉讼失败，首仿药厂将承担数倍于仿制药研发费用的巨额诉讼费，并且将不得销售仿制药，不少实力较弱的厂家会因之退出申请。即便仿制药厂历经艰辛，绕过了原研药厂的专利网络，等来了有利于自己的裁决，但原研药厂仍留有后手。

不少大厂会采取授权仿制药策略，即授权子公司生产仿制药，因为子公司隶属于原研药厂，授权仿制药可随时上市。如果司法判决竞争对手的首仿药上市，那么原研药厂就会将自己的授权仿制药推出市场，参与竞争，从而削弱首仿药180天独占期的价值。在高举“大棒”的同时，原研药厂也会拿出胡萝卜，提议与首仿药厂合作，共同销售授权仿制药，而首仿药必须推迟上市时间，这样双方可共同分利。

1985年，ICI正是利用这个策略迫使仿制药厂Barr与之和解，Barr和ICI共同销售ICI的授权仿制药Nolvadex，因Barr和ICI共同垄断了生产Nolvadex的技术，直到2002年以前，美国市场上没有出现任何竞争。这个诉讼案后，授权仿制药策略迅速发展起来，成为许多原研药大厂反制的选择。

各国相继制定仿制药审批法规，其实是在鼓励仿制药的生产。然而，越是鼓励仿制药，就越要保护原研药。

仿制药与原研药的界线，是专利权。专利权未失效前，对原研药的专利保护要到位，这样原研药才能够通过市场独占快速地回收成本，实现利润;反之如果专利保护不到位，过度纵容仿制药，那么原研药厂无法顺利回收成本、获取应有的利润，会打击原研药厂研发动力，最终影响患者利益。而另一方面，在做好专利保护的基础上，要积极鼓励仿制药尽快上市，制定相关的法律，明确仿制药上市规则。

美国的医药研发之所以世界领先，就在于它的法律法规尽力在鼓励仿制药和保护原研药上取得平衡，尤其对原研药专利保护得十分到位。同时，美国也不会像多数国家一样对原研药进行价格管制，人为地压低药价，原研药厂有充分的动力和能力去开发更多药物。