妊娠期急性胰腺炎致Wernicke脑病1例报告及文献回顾

刘海玉， 王 娟， 吴秀娟， 刘亢丁

Wernicke脑病(wernicke encephalopathy，WE)是由德国神经病理学家Wernicke早在1881年首先报道［1］，又名出血性脑灰质炎综合征，属神经内科急症。其典型临床表现为眼肌麻痹、共济失调、精神及意识障碍，常见于慢性酒精中毒、妊娠剧吐、长期营养不良、胰腺炎反复发作等人群。WE临床早期诊断比较困难，常因症状不典型或隐匿而误诊和漏诊致延误治疗［2］，造成神经系统严重损害，影响患者的预后。临床中因急性胰腺炎发作并迁延而导致WE病例发生并不常见［3］。本文报道1例妊娠期急性胰腺炎致Wernicke脑病并文献回顾，以加深对WE的认识，尽可能减少临床工作中医务工作者对该疾病的误诊和漏诊。

1 病例资料

患者，已婚女性，35岁，主因意识不清9d伴发作性抽搐两次入院。患者孕8月余，因急性胰腺炎于当地医院保守治疗，期间禁食水并肠外营养。病情略好转后行剖宫术产下一健康婴儿。术后胰腺炎病情加重，继续药物保守治疗，期间患者持续禁食水并肠外营养。入院前9d患者逐渐出现意识障碍，表现为沉默不语，不能与家人交流，走路不稳，进行性加重。入院前2d患者意识状态较前明显加重，不能唤醒。入院前1d间断出现两次发作性抽搐，表现为双目上视，四肢强直，伴肢体舞动，持续约半分钟，无舌咬伤、二便失禁，症状自行缓解。病程中伴频繁呕吐，无发热、头痛，无视物旋转、双影。既往患者胆囊炎史数年，未规律治疗，余无其他特殊病史。入院查体:体温36.9℃，血压 110/70mmHg，意识模糊，双侧瞳孔等大同圆，直径约3.0mm，直接、间接对光反射灵敏，双侧鼻唇沟等深，四肢肌张力正常，概测肌力5级，双侧病理征阴性，无项强，克氏征阴性。余颅神经查体不配合。头部MRI平扫:第三、四脑室旁、中脑导水管周围、及双侧丘脑内侧，双侧小脑半球T1WI对称性低信号，T2WI和FLAIR像对称性高信号(见图1)。血尿淀粉酶均明显增高，入院诊断Wernicke脑病、急性胰腺炎。给予足量B族维生素、神经营养药物及生命、营养支持治疗，患者病情逐渐稳定好转，入院治疗3d意识逐渐恢复，眼肌麻痹，共济失调，肢体无力明显。20d时查体:血压160/110mmHg，神清、反应迟钝，言语无力，双眼球各向活动较前明显好转，双侧瞳孔等大同圆，直径约3.0mm，直接、间接对光反射灵敏，双侧鼻唇沟等深，概测双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，肌张力正常，双侧病理征未引出。入院连续监测血尿淀粉酶恢复正常;入院10d后复查头部MRI病灶范围较前明显减少(见图2)。治疗一个月，患者好转出院。

图1 治疗前:第三、四脑室及中脑导水管周围、乳头体、四叠体、丘脑及丘脑侧壁灰质出现对称性的FLAIR相为清晰的高信号病灶

图2 治疗15d后:T2及FLAIR相病灶较前明显减少，DWI及ADC相基本消失

2 病例讨论

该患怀孕期间因胆囊炎复发导致胰腺炎发作，治疗期间因长时间禁食水，营养状态较差，尤其B族维生素摄入严重不足，导致体内B族维生素长时间缺乏致神经系统严重受损而发生WE。患者发病过程中，共济失调、意识障碍进行性加重。入院首日意识障碍尤其明显。头部MRI颅内异常信号符合典型WE影像改变，表现为第三、四脑室旁、中脑导水管周围、及双侧丘脑内侧壁灰质出现对称性的长T1、长T2异常信号。入院后，及时给予足量B族维生素及其他辅助用药，患者入院第3天意识逐渐恢复，但共济失调和眼肌麻痹明显。患者治疗及时，明显改善患者预后。这也充分印证WE治疗愈早，疗效愈好。复查头部MRI显示病变范围较前缩小。WE患者头部MRI变化可提示预后，该患者显示丘脑内侧及侧脑室、第三脑室、中脑导水管与四脑室周围组织损害因尚未累及大脑皮质，其中枢神经系统损害仍然是可逆的，因此治疗效果明显。患者诊断明确，治疗及时，预后较好，为医务人员对WE的诊疗积累了临床经验。

3 文献回顾

3.1 流行病学 WE又名出血性脑灰质炎综合征，后来经研究［4，5］发现是维生素B1缺乏所致。根据发病可分为酒精性中毒和非酒精性，前者多有长期大量饮酒史;后者多发生于严重营养不良、妊娠期剧吐、精神性厌食症、长期胃肠外营养、长期血液透析、氟尿嘧啶化疗［6］、胃部疾患致胃大部切除术后等，相对发病隐匿，且发病率有逐年增加趋势［7］。有报道表明非酒精性中毒致WE占39%～50%。WE不同地区发病率存在明显差异［8］，多在30 ～70 岁发病［9］，男女发病率为1.28∶1［10］。婴儿发病大多与喂食不当有关，2～5月龄患儿多见。临床上，WE早期诊断较为困难，容易漏诊和误诊［2，7］，研究表明可达 80%以上［9］。诊断困难或治疗不及时致该疾病预后不良，死亡率达10% ～20%。

3.2 病因与病理生理 WE是由维生素B1缺乏导致营养缺乏性神经系统疾病。临床表现为眼肌麻痹、共济失调、精神及意识障碍，但典型三主症并不多见，临床发病多以出现一种或者两种症状，甚至无典型症状。正常人体维生素B1储备量为30mg，成人每天机体需摄入1.4mg或者0.5mg/kcal热量［8］，儿童、孕产妇、重症患者日需量增加。维生素B1主要通过十二指肠吸收。维生素B1以焦磷酸硫胺素形式参与代谢辅酶的组成，参与三磷酸循环和糖代谢过程的磷酸戊糖途径。机体缺乏时，糖类代谢不能顺利完成，脑组织能量供应不足，临床即发生WE。维生素B1缺乏造成局灶性神经病理改变的机制是多方面的［7，9］，硫胺是糖代谢中间过程3个关键酶—转酮醇酶(transketo-lase，TKT)、α-酮戊二酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶复合物的辅酶。TKT参与调节氧化还原反应的平衡、核酸合成和维持细胞膜磷脂的完整性。α-酮戊二酸脱氢酶活性降低可导致易损部位三磷酸腺苷产生减少、乳酸堆积和神经元的兴奋性毒性作用。这些改变导致细胞内、外水肿、多形性小胶质细胞增生，为WE最早的病理改变。镜下可见病变部位点片状新鲜出血，神经细胞减少。早期治疗，数小时内患者眼肌麻痹的症状即可改善。任其发展，在亚急性阶段可以出现脱髓鞘和血管的改变，一些病例还可以出现出血性损害;慢性阶段脑实质尤其是丘脑等部位可出现神经元的缺失。研究表明［11］维生素B1缺乏4d时，破坏的是胶质细胞而神经元无损害;7d时TKT的活性下降，TKT是磷酸戊糖旁路代谢的重要辅酶，其活性缺乏或降低将损害细胞内磷酸戊糖旁路代谢反应，诱发核糖合成及还原当量产生，进而诱发脑细胞氧化受损和DNA损伤，且更容易发生在含有增值、分裂旺盛的细胞组织部位。而脑中线两侧部位为神经发生活跃部位，需要大量核苷酸合成。在维生素B1严重缺乏时，神经发生障碍而导致脑中线双侧与侧脑室旁区损害，同时出现影像学特征性改变［11～13］。WE乳头体改变相对特异，有报道病理和影像学改变为 100%［7，11，14］，慢性期乳头体发生萎缩［15］。通过MRS研究［16］进一步证实 WE颅内病灶部位可出现异常乳酸增高峰。

3.3 辅助检查 头部 CT在 WE检查无特异性，研究［8，11，13，16］发现 Wernicke 脑病的头部 MRI表现具特征性，显示第三、四脑室及中脑导水管周围、乳头体、四叠体、丘脑及丘脑侧壁灰质出现对称性的长T1、长T2异常信号，在FlAIR相表现为清晰的高信号病灶。小脑齿状核、脑桥被盖、中脑顶盖及大脑皮层等部位也出现异常信号。［17］急性期WE病灶以细胞毒性水肿为主，细胞体积增大，细胞间隙变小，水分子弥散障碍，DWI表现为高信号，有助于 WE早期诊断。DWI在显示神经元有无可逆性损害和鉴别细胞水肿类型方面比常规MRI更敏感。MRI对WE具有诊断价值，DWI对WE早期诊断价值更高。有研究表明［18］MRS对WE也具有一定诊断价值。MRI诊断 WE敏感度为53%，特异度为93%，所以临床上头部MRI正常也不能排除 WE。［11］WE在MRI病损范围大致与病理学病变相一致。MRI病损范围可以提示患者预后［19］。丘脑内侧及侧脑室、第三脑室、中脑导水管周围脑组织异常信号广泛伴大脑皮质明显受累，患者常不同程度昏迷，甚至植物状态［2］;病变超越乳头体提示预后较差。维生素B1检测，对疾病诊断可提供支持，以单磷硫胺测定最敏感。通常未及时治疗的患者血丙酮酸盐含量增高，血转酮醇酶的明显下降。WE严重者可表现为周围神经病变，肌电图可以出现异常，严重者可有轴索变性改变。脑电图［8］对WE诊断也有一定价值，重症患者可出现全脑弥漫性慢波改变。

3.4 临床表现 WE典型临床表现为“眼外肌麻痹、共济失调、精神及意识障碍”三联征［8，12］。临床多数表现为三联征中一种或者两种，少数患者表现典型的三联征。眼部症状多表现外展无力，通常双侧，可伴水平复视、眼球震颤，水平多见，视乳头水肿、瞳孔不等大、视网膜出血;共济失调以躯干和下肢为主，不能站立，行走困难。精神障碍表现定向力、注意力及记忆力下降、意识淡漠、幻觉、嗜睡甚至昏迷;若同时出现周围神经症状，即为四联征。脑脊液检验大致正常，或仅轻度蛋白升高［12，20］。有研究表明WE可伴有痫性发作。根据病变程度［17］，有研究者对WE临床分级为:轻度、中度和重度或者终末期。轻度WE以厌食、呕吐及眼症为特点，中度以记忆受损、性格改变为特点，重度或终末期以意识混乱、谵妄及昏迷为特点。

3.5 诊断及鉴别诊断 WE诊断目前尚无金标准，主要依靠病史及辅助检查诊断［8，17，21］:(1)有导致维生素 B1 缺乏的病因或诱因;(2)典型或不典型“三联征”或“四联征”;(3)辅助检查:头部MRI显示第三脑室、丘脑、乳头体、第四脑室基底部及中脑导水管周围T2加权像呈对称性高信号影，维生素B1浓度低于正常;(4)及时足量维生素B1治疗后临床症状明显改善;(5)能够排除其他原因引起的中枢神经系统损害。临床上诊断WE需要与血管性痴呆、病毒性脑炎、胰性脑病［22，23］、双侧丘脑梗死、大脑深静脉血栓形成、多发性硬化、抗NMDA受体脑炎［24］等疾病进行鉴别。不典型病变如对称小脑齿状核、前庭神经、红核等部位病变，常出现在非乙醇中毒性WE，需注意与甲硝唑诱导性脑病鉴别［25］。WE通常需综合病史、临床表现、辅助检查及必要时足量B族维生素诊断性治疗进行确诊，因WE尚无诊断金标准，这也是造成极易漏诊、误诊的原因所在。

3.6 治疗及预后 WE为神经内科急症，治疗越早，疗效越好。WE患者一经明确诊断或疑似，应立即给予患者足量B族维生素用药。补充维生素B1一定要剂量充足、及时，静脉给药效果最佳，其次是肌内注射，口服效果较差。［13］诊断明确或可疑时，立即静脉注射维生素B1 100mg，在开始治疗的12h内静脉滴注维生素B1，安全剂量可达1克。早期治疗［11，26］眼外肌麻痹、意识障碍可较快得到改善。治疗同时注意神经营养药物应用及原发病、并发症治疗。WE患者，尤其慢性乙醇中毒所致的WE患者通常伴镁缺乏，镁缺乏可降低硫胺素的作用，［27］故应补镁治疗。治疗中在足量B族维生素用药之前，避免大剂量葡萄糖输液和肾上腺皮质激素应用［13，21］，因为前者使丙酮酸脱氢酶反应减慢，加剧维生素B1消耗，加重病情;后者可阻止丙酮酸氧化，使意识障碍加深，影响预后。这一点需要临床医疗工作者在WE治疗中尤其注意。此外光量子血氧疗法对WE治疗有效［28］。WE临床疗效取决于治疗时间、基础疾病及并发症，其中最重要的是治疗时间。临床治疗后转归及治疗过程头部MRI变化可提示预后:伴有大脑皮质损害，预后差;而仅显示丘脑内侧及侧脑室、第三脑室、中脑导水管与四脑室周围组织损害因尚未累及大脑皮质，其中枢神经系统损害仍然是可逆的，及时足量维生素B1补充及综合治疗可以明显改善预后。

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