托吡酯治疗儿童抽动-秽语综合征56例临床分析

邵明玉， 李海波， 刘 洋， 张 波， 黄园园， 梁建民

抽动秽语综合征(tourette syndrome，TS)，是指以突然不自主的运动抽动和发声抽动为主要表现的复杂神经疾病，常伴有注意缺陷、多动、冲动、强迫行为和情绪障碍等问题，影响患儿学习和生活，可造成严重的社会心理障碍。多巴胺受体阻滞剂目前仍是该病的主要治疗药物，但该类药物因副作用较多限制了其临床应用。一些非多巴胺受体阻滞剂由于控制抽动症状效果欠佳，亦无法广泛应用。因此，探索新的安全有效的抽动治疗药物具有重要意义。我们将近期对托吡酯(Topiramate，TPM)治疗TS的疗效和安全性的观察总结如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象 将我院儿科门诊2009年11月～2010年11月诊断的TS患儿56例列为观察组，所有病例均符合(DSM-IV)TS［1］分类及诊断标准。全部患儿病例来自于吉林大学第一医院儿科神经专科门诊。其中男46例，女10例，男女比例为4.6∶1;年龄为5～15岁，首次平均治疗年龄9.6岁，病程最长3年，最短4个月。临床无癫痫发作，头部CT检查未见异常，抗“O”、血沉等结果正常，合并注意力不集中者3例，所有患儿均排除舞蹈病、癫痫、病毒性脑炎、Willson’s病等其他疾病引起的抽动障碍。

1.2 治疗方法 本组患儿均给予托吡酯胶囊(商品名为妥泰，西安杨森制药有限公司生产，规格25mg/片)，起始剂量为0.5mg/kg·d，分2 次口服，每周加量 0.5 ～1.0mg/kg·d，最大剂量2mg/kg·d为止。

1.3 疗效评价 治疗期间每月定期至门诊复诊，详细记录用药剂量、疗效及安全性。以抽动控制程度为疗效评定标准。(1)完全控制:临床症状消失;(2)有效:抽动减少 ≥50%;(3)无效:抽动减少＜50%。

1.4 统计学处理 样本率的比较采用χ2检验或精确概率法，以P＜0.05为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 抽动症状 TS主要表现为运动和发声抽动症状。运动抽动可分为简单运动抽动和复杂运动抽动:简单运动抽动症状表现为快速突然的无意义动作，复杂运动抽动表现为慢的有目的动作，常由眼、面肌抽动开始，逐步发展为全身怪异动作。发声抽动分为简单发声和复杂发声，简单发声表现为快的无意义的声音，如清嗓、哼声等;复杂发声表现为语言异常，如单字、短语、讲述等。本组56例TS患儿以简单运动抽动(71.4%)和简单发声抽动(23.2%)为主(见图1)。运动症状和发声症状可不同时出现，也可在同一患儿伴随出现。托吡酯对上述各类抽动症状疗效无明显差别(P＞0.05)。

2.2 首发部位 本组56例患儿TS首发部位以面部抽动为主，以四肢及全身抽动首发最少(见表1)。

2.3 临床疗效 56例TS患儿经托吡酯治疗后抽动症状完全控制 37例(66.07%)，有效 14例(25.00%)，无效 5例(8.93%)。总有效率达91.07%。

2.4 不良反应 本组56例TS患儿经托吡酯治疗后出现不良反应22例(39.3%)，具体表现为:食欲减退7例(12.5%)，注意力不集中 5例(8.93%);体重下降 4例(7.14%)，乏力4 例(7.14%)，少汗 2 例(3.57%)。患儿出现以上不良反应，均未做特殊处理而自行缓解或渐消失。

表1 本组56例TS患儿抽动障碍首发部位分布和托吡酯疗效比较

图1 本组56例TS患儿抽动类型分布和托吡酯疗效比较

3 讨论

抽动-秽语综合征(TS)是儿童及青少年时期精神、神经及心理障碍性相关疾病，近年来本病的发生率呈逐年上升趋势，发病高峰人群主要为学龄前和学龄期儿童［2］，少数患儿会持续至成年，危害极大。TS男性患儿发病率明显高于女性，本研究中男女比例达4.6∶1，与国外报道接近［3］。但这种性别差异的原因目前仍不清楚，可能与不同性别患儿雄激素水平的差异有关［4］。由于TS不易控制，迄今为止仍存在一些临床治疗难题，如传统多巴胺受体阻滞剂(氟哌啶醇、硫必利等)的副作用和依从性问题，氟哌啶醇易于出现锥体外系症状，硫必利可以引起睡眠障碍、记忆力减退、反应迟钝、头晕、学习成绩下降等不良反应，家长常自行停药而中断治疗。此外，一些非多巴胺受体阻滞剂(可乐定等)存在疗效低下问题，少数TS患儿临床治疗困难，应用上述多种药物治疗均无效。因此，寻找安全性高、疗效好的TS治疗药物，为TS患儿提供更多的治疗选择具有重要意义。

近年来，托吡酯治疗 TS备受关注［3，5］，但其疗效和安全性问题仍需更多临床资料的积累和总结。本研究分析近期56例吉林省TS患儿托吡酯治疗效果表明，托吡酯对TS患儿疗效肯定，本组有效率达 91.07%。尽管有 22例患儿(39.3%)出现不良反应，但总体上不良反应轻微，均自行缓解和消失，无需停药，可能与我们采用缓慢加量和目标剂量较低(2mg/kg·d)有关。本研究未发现托吡酯对TS的不同抽动类型存在疗效差异，对于运动抽动和发声抽动同样有效，托吡酯对不同首发部位的TS亦无疗效差异，但该结论尚有待扩大样本后进一步证实。

尽管目前对TS病因及发病机制仍不清楚，但多数学者认为该病是涉及-皮质-基底节-丘脑皮质环路多种神经递质系统的神经发育疾病。纹状体多棘神经元(spiny neurons)接收大脑皮层谷氨酸能传入和黑质的多巴胺能传入，但它们的传出主要通过GABA能直接或间接抑制丘脑活动。抽动可能起源于由纹状体激活异常或苍白球异常作用引起的丘脑皮质环路抑制降低。多巴胺受体阻滞剂可能通过抑制丘脑传出的直接抑制途径发挥作用。

托吡酯是一种新型广谱的抗癫痫药物，托吡酯可增强GABA受体介导的氯离子流动，促进GABA的抑制作用。因此，托吡酯可能通过平衡GABA能和谷氨酸能传递来恢复纹状体、苍白球或其他基底核结构的点燃模式发挥抑制抽动的作用。此外，托吡酯通过阻断电压依赖钠通道和钙通道抑制神经元异常放电，拮抗谷氨酸能神经兴奋作用，也可能是其治疗抽动障碍的药理学机制之一［5］。

本研究表明，托吡酯治疗TS优点较多:(1)安全性高，依从性好;(2)无肝肾功能损害，无锥体外系反应(如急性肌张力障碍、类帕金森综合征和静坐不能等)，无迟发性运动障碍。托吡酯治疗TS近期疗效肯定，不良反应少，对儿童的生活和学习影响小，其远期疗效还有待于进一步观察。

［1］American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders.4th ed.Text revision(DSM-IV-TR).Washington(DC):American Psychiatric Association，2000.45.

［2］McNaught KS，Mink JW.Advances in understanding and treatment of Tourette syndrome［J］.Nat Rev Neurol，2011，7(12):667-676.

［3］Kuo SH，Jimenez-Shahed J.Topiramate in treatment of tourette syndrome［J］.Clin Neuropharmacol，2010，33(1):32-34.

［4］Zou LP，Wang Y，Zhang LP，et al.Tourette syndrome and excitatory substances:is there a connection［J］.Childs Nerv Syst，2011，27(5):793-802.

［5］Jankovic J，Jimenez-Shahed J，Brown LW.A randomised，doubleblind，placebo-controlled study of topiramate in the treatment of Tourette syndrome［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81(1):70-73.