Cowden综合征合并进展期胃癌一例并文献复习

潘清蓉，高 茹，徐 援

1 病例简介

患者，女，45岁，因“腹胀3个月，加重伴恶心4 d”于2009－12－10入我院。患者3个月前无明显诱因出现上腹部胀痛，症状与体位有关，直立后好转，有排气，无反酸、胃灼热、呕血、黑便等。4 d前上述症状加重，伴恶心，无呕吐，遂来我院门诊就诊。胃镜提示食管、胃多发息肉，幽门梗阻，幽门螺杆菌 (+)，为进一步诊治而入院。既往史:患者于30余年前曾因面部、手背部脂肪瘤行手术治疗;于1985年、1992年、2000年因甲状腺结节行甲状腺手术，2000年手术病理结果为甲状腺多发性结节;于1994年行乳腺癌根治术，术后病理证实为导管腺癌;于1997年行子宫切除术，病理证实为子宫平滑肌瘤。家族史:患者父亲已故 (40岁时死于车祸)，母亲和兄弟姐妹无类似病史。查体:面部散在小丘疹，肢端角化，血压120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心肺腹部查体无特殊异常。实验室检查:有轻度贫血 (血红蛋白96 g/L);肿瘤标志物CA199 85.83 U/ml(参考值 0～39U/ml)，癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白 (AFP)、神经元特异性烯醇化酶 (NSE)等均在正常范围;肝、肾功能未见异常;甲状腺激素、皮质醇水平在正常范围。腹部CT提示:胃内息肉，肝脏血管瘤，胆囊结石，双侧肾上腺多发低密度结节，考虑多发髓脂肪瘤。颅脑MRI未见明显异常。胃镜示食管黏膜呈鹅卵石样改变，食管、胃和十二指肠存在多发性息肉 (见图1)。在胃窦部息肉生长成簇，部分不能被靛胭脂染色(见图2)。内镜超声示这一部位的胃壁结构出现紊乱 (见图3)。活检病理示中度分化腺癌。结肠镜检查发现患者多发结肠和直肠息肉。于2010年1月患者接受了D2根治性胃大部切除毕Ⅱ式吻合术。术后病理示 (胃窦)中高度分化腺癌，肿瘤大小为3 cm×2 cm×1 cm，侵化胃壁全层至浆膜纤维脂肪组织 (见图4)，余胃黏膜多发胃底腺息肉及管状腺瘤。术后患者接受了3次静脉化疗。

提取患者及其家属的外周血基因组DNA。将该致病基因的9个外显子进行聚合酶链式反应 (PCR)扩增，直接测序结果显示:PTEN基因第8个外显子存在突变 (见图5)。这是一个在1003位点由C到T的点突变，使精氨酸的密码子(CGA)突变为终止密码 (TGA)。患者的母亲、4个兄妹及其女儿未发现该突变位点。

图1 消化道多发息肉 (A:食管，B:胃，C:十二指肠，D:直肠)Figure 1 Multiple polyps in gastrointestinal(A:Esophagus，B:Stomach，C:Duodenum，D:Rectum)

图2 胃窦部息肉生长成簇，部分不能被靛胭脂染色Figure 2 Several areas not stained by indicarmine staining in the gastric antrum，in which polyps grow into clusters

图3 内镜超声下胃壁结构出现紊乱Figure 3 Structural disorder of the gastric wall shown under the endoscopic ultrasound

图4 胃腺癌侵犯肌层、浆膜层 (HE染色，×40)Figure 4 Gastric adenocarcinoma violating the serosa and muscular layer(HE staining，×40)

图5 PTEN基因第8个外显子1003位点的突变Figure 5 A nucleotide substitution with CGA to TGA(arginine to stop codon)at position 1003 in the exon 8 of the PTEN gene

2 讨论

Cowden综合征 (Cowden's syndrome，CS)是罕见的常染色体显性遗传病，最早于1963年被发现和报道［1］。1997年发现抑癌基因 PTEN的突变与 CS有关［2］。CS 的发病率为 1/250 000 ～1/200 000［3］，但是在国内报道很少［4－6］，其中未有病例进行PTEN基因突变的检测。

1995年国际CS协会依据已发表的文献和专家意见建立了一套严格的CS诊断标准［7］。近年来美国国家肿瘤网站每年对该诊断标准进行修改。该患者具有1项主要诊断标准 (乳腺癌)和至少3项次要诊断标准 (结节性甲状腺肿、消化道息肉和子宫平滑肌瘤)，能够明确诊断为CS。

多发性良性错构瘤是CS患者的重要特点，错构瘤最常见于皮肤和消化道，可表现为包括面部皮肤丘疹样改变、口腔黏膜乳头状改变、肢端角化及消化道息肉。CS患者的甲状腺病变 (腺瘤、多结节性甲状腺肿、桥本甲状腺炎)、良性的乳腺疾病、子宫肌瘤或纤维瘤、巨头畸形、小脑发育不良性节细胞瘤 (也称为Lhermitte－Duclos病) 等发病率明显升高［8］。该例患者无中枢神经系统的症状和体征，颅脑MRI正常，可排除Lhermitte－Duclos病。

除了良性的病变，CS患者乳腺、甲状腺、结肠、直肠、肾脏和子宫内膜的恶性肿瘤的发生率显著增加［9］。本例患者有乳腺癌的明确病史，此次诊断为进展期胃癌。目前未有统计数据表明CS患者胃癌的发病率升高，胃癌也未列入诊断标准中。但曾有文献报道了2例CS患者合并胃癌，Hamby等［10］1995年报道了1例66岁女性CS患者患有消化道息肉和胃原位癌;Al－Thihli等［11］于 2009 年报道了 1例73岁男性CS患者患有消化道息肉合并早期胃癌。Heald等［12］研究表明35% ～85%的CS患者患有消化道息肉，对于PTEN基因突变的CS患者消化道息肉的发生率高达93%。虽然大部分存在消化道息肉的CS患者未出现恶变表现，但不排除胃癌的发生可能与消化道息肉有关。

抑癌基因PTEN位于染色体10q23，含有9个外显子，编码一种负性调节PI3K/PTEN/AKT途径的磷酸酶。PTEN失活可促进细胞生长和增殖。本例患者明确存在PTEN基因突变。PTEN基因突变未列入CS的诊断标准中，但有80%的CS患者存在PTEN基因突变［8］。PTEN基因突变的筛查也有助于对高危家族成员的筛选。因此，国际CS协会建议CS患者及家族其他成员筛查PTEN基因的突变。

由于CS的肿瘤高发性，对于CS的处理主要是对特定器官定期进行肿瘤监测及对已发生肿瘤的手术治疗。mTOR是一种重要的蛋白合成和细胞生长调节因子，受磷酸化AKT的间接调节，mTOR抑制剂可促进PTEN缺失的肿瘤细胞的死亡。PI3K/Akt/mTOR通路的抑制剂有可能在将来用于治疗PTEN基因突变的CS患者［8］。

综上所述，本文报道了1例CS合并进展期胃癌且存在PTEN基因1003位点突变的患者。建议对于怀疑CS的患者，应进行详细的体检，尽可能行消化道内镜、颅脑MRI等检查，完善PTEN基因突变的检查，并定期进行乳腺、甲状腺、直肠、肾脏和子宫肿瘤的筛查。由于CS患者具有遗传倾向，故患者家族其他成员也应进行相关检查。

1 Lloyd KM，Dennis M.Cowden's disease.A possible new symptom complex with multiple system involvement［J］ .Ann Intern Med，1963，58:136－142.

2 Liaw D，Marsh DJ，Li J，et al.Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease，an inherited breast and thyroid cancer syndrome［J］ .Nat Genet，1997，16(1):64 －67.

3 Pilarski R.Cowden syndrome:a critical review of the clinical literature ［J］ .J Genet Couns，2009，18(1):13－27.

4 李超，汪寅，周良辅.小脑发育不良性节细胞瘤与Cowden综合征:6例临床分析［J］.复旦学报 (医学版)，2007，34(3)368－372.

5 Tan TC，Ho LC.Lhermitte－Duclos disease associated with Cowden syndrome ［J］ .J Clin Neurosci，2007，14(8):801 －805.

6 Yang JH，Cheng HM，Wang LR，et al.Cowden's disease:report of the first case in a Chinese ［J］ .J Dermatol，1994，21(6):415－420.

7 Eng C.Will the real Cowden syndrome please stand up:revised diagnostic criteria［J］ .J Med Genet，2000，37(11):828 －830.

8 Blumenthal GM，Dennis PA.PTEN hamartoma tumor syndromes ［J］ .Eur J Hum Genet，2008，16(11):1289－1300.

9 Riegert－Johnson DL，Gleeson FC，Roberts M，et al.Cancer and Lhermitte－Duclos syndrome are common in Cowden syndrome ［J］.Hered Cancer Clin Pract，2010，8(1):6 －12.

10 Hamby LS，Lee EY，Schwartz RW.Parathyroid adenoma and gastric carcinoma as manifestations of Cowden's disease ［J］ .Surgery，1995，118(1):115－117.

11 Al－Thihli K，Palma L，Marcus V，et al.A case of Cowden's syndrome presenting with gastric carcinomas and gastrointestinal polyposis［J］ .Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2009，6(3):184 －189.

12 Heald B，Mester J，Rybicki L，et al.Frequent gastrointestinal polyps and colorectal adenocarcinomas in a prospective series of PTEN mutation carriers［J］.Gastroenterology，2010，27:385－389.

本文链接

Cowden综合征 (Cowden's syndrome)又称多发性错构瘤综合征，是一种少见的遗传性疾病。错构瘤这一术语是1904年由Albrecht首次使用，意思是在发育中出现错误而形成的肿瘤。此种息肉可以是正常组织的异构现象，有一种或几种组织过度生长的肿瘤。Thomson等人认为，错构瘤是非肿瘤性局限性肿瘤样增生，包括以异常和紊乱方式排列的正常组织。本病为胃肠道多发性息肉伴有面部小丘疹、肢端角化病和口腔黏膜乳突样病变。发病年龄为13～65岁，以25岁前多见，男女之比为1∶1.5。本病合并恶性肿瘤的发生率高达40%，主要为乳腺癌、甲状腺癌等。

诊断标准: (1)主要的临床体征:a:颜面部皮肤丘疹;b:口腔黏膜乳头状瘤。(2)次要临床体征:a:四肢末端角化病;b:手、脚掌角化病。(3)Cowden病的家族史。

确诊标准:1a+1b; (1a或b) +(2a或2b);(1a或1b) +3;2a+2b+3。

初诊标准:1a或1b;(2a或2b) +3。

可疑标准:2a和 (或)2b。