系统性淋巴结清扫治疗肺癌疗效的Meta分析

张建华，王志强，李 斌，苟云久，王 成，宋铁牛

据世界卫生组织统计，肺癌已经成为全球男性和女性的第一癌症杀手。每年全球肺癌新发病例超过120万，每年因此而丧命的人数高达约110万。非小细胞肺癌的发病率约占所有肺癌的80%，是肺癌中最常见的类型。外科手术是惟一有可能治愈肺癌的有效治疗手段［1－2］，但仍有超过半数的病例死于肺癌的复发及转移，主要是局部或区域性的复发转移，淋巴结转移是影响预后的重要因素之一，但肺癌的淋巴结清扫方式却一直存在争议。近年来，系统性淋巴结清扫 (LND)和采样及系统性采样淋巴结清扫 (LNS)备受胸外科医生的欢迎，然而对这两种术式的效果和安全性尚未达成一致。LND能系统性清除解剖标志内包含淋巴结在内的所有纵隔组织，要求最少切除3站纵隔淋巴结，并且其中必须包括隆突下淋巴结，除纵隔淋巴结以外，肺门和肺内淋巴结必须一并切除。肺癌术中行LND能够提高患者的生存率，而且还可以提供更精确的N分期，从而为术后的治疗提供可靠的依据［3－4］。但也有观点认为LND创伤较大，可能会明显提升术后并发症的发生率，并增加术中出血量和术后胸腔引流量，因此部分外科医生更青睐LNS［5］。采样是指基于术前影像学或术中发现，切取几个有代表性的淋巴结;系统性采样是指根据原发肿瘤特点切除预先选定的几站区域淋巴结。

虽然目前有部分关于LND与LNS治疗肺癌的随机对照试验 (RCT)，但是结果却各不相同，迄今还无有关LND与LNS治疗肺癌效果的Meta分析报道。在临床上对于这两种术式的选择也相当困难，鉴于此，有必要利用循证医学的理论与方法对LND与LNS治疗肺癌的术后复发率、术后不良反应、5年生存率等进行Meta分析，以期对不同术式治疗肺癌的确切效果做一客观的评价。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准 (1)研究类型:RCT、半RCT及非RCT;(2)研究对象:①病理/细胞学检查证实的肺癌患者;②治疗前:4周内未接受过其他抗肿瘤治疗;③排除:伴有严重内科疾患及感染者，同时患第2个恶性肿瘤者，肺癌为其他肿瘤转移病灶者。(3)干预措施和对照组:LND与LNS;(4)结局指标:主要测量指标包括5年生存率、局部复发率、远处转移率;次要测量指标为并发症发生率。

1.2 检索策略 以“非小细胞肺癌、系统性淋巴结清扫、采样及系统性采样淋巴结清扫”等为主题词和自由词全面检索Cochrane图书馆 (2011年第2期)、PubMed及EMBase，同时检索中国生物医学文献数据库 (CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库 (VIP)和万方数据库。检索时间截止于2011年7月。并用Google等搜索引擎在互联网上查找相关文献，追查已纳入文献的参考文献。

1.3 文献筛选 两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。两位研究者交叉核对纳入试验的结果，对有分歧而难以确定是否纳入的试验通过讨论由第3位研究者决定其是否纳入［6］。缺乏资料通过电话或信件与作者联系予以补充。

1.4 方法学质量评价和资料提取 所纳入的文献均采用Cochrane Handbook 5.0.1评价标准［7］，对其随机方法、分配隐藏、盲法、治疗意向性分析及随访、选择性报道研究结果、其他偏倚来源6方面进行质量评价。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0进行Meta分析。计数资料采用相对危险度 (risk ratio，RR)为疗效分析统计量，计量资料采用加权均数差 (weighted mean difference，WMD)或标准化均数差 (standard mean difference，SMD)。各效应量均以95%可信区间 (confidence interval，CI)表示。各纳入研究结果间的异质性采用Chi检验。当各研究间有统计学同质性 (P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效应模型;反之，采用随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征和质量评价

2.1.1 一般特征 初检文献89篇，通过阅读标题、摘要排除82 篇文献，最终有 7 篇文献符合纳入标准［4－5，8－12］。其中 2 篇文献是关于同一个试验不同阶段结果的报道［8，10］，共纳入4个关于LND与LNS对比治疗肺癌的RCT和2个非RCT，包括1 983例患者。检索流程见图1，纳入研究的一般特征见表1。

2.1.2 质量评价 仅1个研究报道了具体的随机方法［5］，即采用随机数字表进行随机分组，其余研究未报道具体的随机方法。所有研究未提及分配隐藏和盲法 (见表2)。

表1 纳入研究的一般特征Table 1 The character of the trials included

表2 方法学质量评价结果Table 2 The quality of the trials included

2.2 Meta分析结果

2.2.1 5年生存率 1个非RCT［11］报道LND术后的5年生存率更高;3 个 RCT［4－5，9］报道了肺癌术后的 5 年生存率，异质性检验结果为P=0.59，I2=0，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示差异有统计学意义〔RR=0.66，95%CI(0.49，0.89)，见图2〕。各研究间异质性检验结果为P=0.52，I2=0，采用固定效应模型。Meta分析结果显示差异有统计学意义〔RR=0.63，95%CI(0.47，0.83)，见图2〕。

图1 检索流程图Figure 1 Flow diagram of trial selection

图2 术后5年生存率Figure 2 5－year survival rate after surgery

2.2.2 肺癌术后原位复发率 1个非RCT［12］报道LND术后的原位复发率更低;4 个 RCT［4－5，9－10］报道了术后肺癌的原位复发率，异质性检验结果为P=0.59，I2=0，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示差异无统计学意义〔RR=1.10，95%CI(0.77，1.58)，见图3〕。

2.2.3 肺癌术后远处转移 4 个 RCT［4－5，9－10］报道了术后肺癌远处转移的发生率，异质性检验结果为P=0.51，I2=0，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示差异无统计学意义〔RR=1.19，95%CI(0.95，1.49)，见图4〕。

图3 肺癌术后原位复发率Figure 3 Recurrence rate after surgery

图4 肺癌术后远处转移Figure 4 The incidence of distant metastasis

2.2.4 术后并发症发生率 3个研究［5，8，11］报道了房性心律失常的发生率，异质性检验结果为P=0.79，I2=0，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示差异无统计学意义〔RR=0.95，95%CI(0.68，1.34)，见图5〕。

4个研究［5，8，11－12］报道了术后漏气的发生率，异质性检验结果为P=0.73，I2=0，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示差异无统计学意义〔RR=0.99，95%CI(0.65，1.50)，见图5〕。

3个研究［5，8，11］报道了术后肺炎的发生率，异质性检验结果为P=0.73，I2=0，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示差异无统计学意义〔RR=1.19，95%CI(0.59，2.37)，见图5〕。

3个研究［5，8，11］报道了术后乳糜胸的发生率，异质性检验结果为P=0.40，I2=0，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示差异无统计学意义〔RR=0.60，95%CI(0.22，1.62)，见图5〕。

2个研究［5，8］报道了术后神经损伤的发生率，异质性检验结果为P=0.35，I2=0，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示差异有统计学意义〔RR=0.25，95%CI(0.06，0.98)，见图5〕。

图5 肺癌术后并发症的发生率Figure 5 The incidence of postoperative complications

3 讨论

本研究通过对4个RCT和2个非RCT的1 983例患者进行Meta分析，结果显示:相对于LND而言，LNS将会降低患者的5年生存率，此结果也说明LND最大限度地彻底切除癌灶及其转移淋巴结对患者有益，同时LND更可以了解癌灶范围 (T)以及清除转移病灶的情况 (N)，有利于相应综合治疗方案的制定。而在肺癌的局部复发和远处转移方面，虽然有1篇非RCT报道LND的效果更优于LNS，降低术后的复发率，但是对RCT的分析均显示两者之间无显著差异，并未达到预期的效果，这可能与LND术前患者已经有微转移的肺癌细胞有关。而在房性心律失常、漏气、肺炎、乳糜胸等并发症发生率方面，两者亦无显著差异，但是LND却会增加术中神经损伤的发生率，这与LND清扫范围广、创伤大有很大的关系，同时也提示胸外医生在做淋巴结清扫时，要注意避免损伤神经。此外，也有研究显示对于肿瘤直径＜2 cm的周围型肺癌与LND相关的并发症发生率明显高于LNS(23.8%与3.4%)［5］，可以不需要行彻底的系统性清扫。

本研究纳入了4个RCT和2个非RCT，虽然病例数较多，但文献质量差异较大，存在一定的方法学质量和报道结果不足的问题。(1)由于现有关于LND对比LNS治疗肺癌的临床试验数量较少，高质量的RCT更少，本研究仅纳入了4个RCT，可能会限制本Meta分析的结果。(2)纳入的4个RCT方法学质量偏低，仅1个研究随机较充分，采用随机数字表进行随机分组，而其余的研究均未描述具体的随机方法。另外，所有研究未对分配隐藏进行明确描述，不排除其存在选择性偏倚的可能性。所有研究未使用盲法，但鉴于试验研究的特殊性，无法对医生和患者采取盲法，以避免实施偏倚对研究结果的影响，而且多数测量指标都是客观的，盲法对本研究的影响较小。(3)纳入研究中患者的年龄、性别比例差异，也将造成各研究间存在一定的异质性，均会对研究结果产生一定的影响。此外，各研究间亚组分组方法不统一，也使得本Meta分析无法探讨两种淋巴结清扫术对于不同肺癌患者的清扫效果。 (4)由于本研究纳入的文献只包括中文和英文，也可能存在语种偏移。鉴于以上原因，对于不同肺癌分期的患者疗效，仍然需要多中心大样本的RCT进一步验证。(5)由于本研究纳入的文献较少，未做漏斗图分析，阳性研究结果可能会得到优先发表，所以不排除存在发表偏倚的可能性。

综上所述，Meta分析的结果表明:对于肺癌患者，LND能提高患者的5年生存率，但将会增加神经损伤的发生率。

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