呋塞米注射液的制备工艺研究

2011-09-28曲建文刘建明李树波杨会元

中国药业 2011年6期

关键词：呋塞抗氧剂呋塞米

曲建文，刘建明，李树波，杨会元，申琳

(吉林省集安益盛药业股份有限公司，吉林集安 134200)

呋塞米注射液的制备工艺研究

曲建文，刘建明，李树波，杨会元，申琳

(吉林省集安益盛药业股份有限公司，吉林集安 134200)

目的优化呋塞米注射液的处方与制备工艺。方法考察呋塞米注射液的性状、pH以及有关物质。结果获得了优选的呋塞米注射液的处方与制备工艺。结论筛选得到的呋塞米注射液处方合理，制备工艺可行，质量可控，适用于工业化大生产。

呋塞米注射液;制备;处方

呋塞米又名速尿，为强效利尿剂，用于治疗水肿性疾病、高血压、高钾血症及高钙血症、稀释性低钠血症、抗利尿激素分泌过多症和急性药物毒物中毒等，能预防急性肾功能衰竭。呋塞米注射液收载于2005年版和2010年版《中国药典(二部)》[1]，为呋塞米加氢氧化钠与氯化钠制成的灭菌水溶液，2010年版(《中国药典(二部)》)质量标准中增加了有关物质检查，用高效液相色谱法代替了紫外分光光度法测定含量[2]。我公司参照文献 [3]的处方进行了呋塞米注射液小试。处方为呋塞米100 g(按100%投料)，10%氢氧化钠150 mL，氯化钠75 g，1 mol/L盐酸适量，甲醛合次硫酸氢钠10 g，注射用水加至10 000 mL。按2010年版《中国药典(二部)》中呋塞米注射液项下有关物质测定方法[2]操作，小试样品在0 d时最大杂质已超过标准要求的1.5%，杂质总和超过了3.0%，且随着贮存时间的增加，有关物质有不断增加的趋势。针对有关物质超标、灭菌条件不符合规定的问题，为了保证产品质量，笔者对呋噻米注射液处方及制备工艺进行了优化，报道如下。

1 仪器与试药

Agilent 1200型高效液相色谱仪;BT 125D型十万分之一天平;G1314 B型紫外检测器。呋塞米(常州亚邦制药有限公司，批号为MN090605);呋塞米对照品(中国药品生物制品检定所，批号为100544－200501);氢氧化钠(成都华邑药用辅料制造有限责任公司);氯化钠(天津海光药业有限公司);甲醛合次硫酸氢钠(北京市旭东化工厂);无水亚硫酸钠(湖南尔康制药有限公司);活性炭(上海活性炭厂)。

2 方法与结果

2.1 处方研究

抗氧剂筛选分为空白对照组、加入甲醛合次硫酸氢钠组、加入无水亚硫酸钠组进行试验。按2010年版《中国药典(二部)》中呋塞米注射液项下有关物质测定方法[2]操作，检测结果见图1及表1。可知，产生的杂质与加入的抗氧剂种类有关，不同抗氧剂产生的杂质不同。两种加入抗氧剂的供试品溶液有关物质均有所增加，不加抗氧剂的供试品溶液中有关物质无变化。因此本处方不应添加抗氧剂。

图1高效液相色谱图

2.2 制备工艺研究

2.2.1 渗透压试验

本品中氯化钠为渗透压调节剂，应考察渗透压摩尔浓度以确定处方中氯化钠的用量。正常人体血液的渗透压摩尔浓度范围为285～310 mOsmol/kg[1]。照 2010 年版《中国药典(二部)》附录ⅨG渗透压摩尔浓度测定法，加入不同量的氯化钠，考察渗透压摩尔浓度。结果每 100 mL 中氯化钠加入量为 0.85，0.80，0.75，0.70，0.65 g时呋塞米溶液渗透压分别为 328，320，305，289，273 mOsm/kg。因此，确定本处方每1 000 mL呋塞米注射液中氯化钠的用量为7.5 g。

表1 抗氧化试验结果

2.2.2 活性炭用量考察

活性炭在注射制剂的制备中常用于吸附杂质、除去热原、增加药液的澄明度。配制呋塞米注射液，平均分成4份，分别加不同量的活性炭，吸附后脱炭，考察其对主药含量的影响。结果见表2。结果表明，可采用0.05%的活性炭吸附30 min，脱炭。

表2 不同量活性炭的吸附效果(%)

2.2.3 灭菌条件选择

灭菌是注射液制备过程中不可缺少的环节，既要保证灭菌效果，又要保证药物质量的稳定性。取呋塞米注射液，选择3种灭菌条件分别进行试验，检测灭菌后该注射剂的pH、主药含量、有关物质。结果见表3。因此，选择灭菌条件为121℃、热压灭菌15 min。

表3 灭菌条件的选择

2.2.4 优化生产工艺确定

取处方量80%的注射用水，加处方量的呋塞米充分搅拌，用10%氢氧化钠溶液调pH为9.0～9.4，检测中间体含量，补水;加入配液量的氯化钠，充分搅拌;加0.05%的针用活性炭，充分搅拌吸附30 min，脱炭。经0.22 μm微孔滤膜精滤至澄明度合格后，通氮气灌入2 mL安瓿中，熔封。121℃热压灭菌15 min，即得。

2.3 影响因素试验

按初步确定的处方配制呋塞米注射液，进行影响因素试验，验证该注射剂的处方合理性。将上述合格注射液置高温(60℃)、强光(4 500 lx±500 lx)条件下，分别于0，5，10 d时取样，考察该注射剂的外观性状、pH、主药含量、有关物质、可见异物。结果见表4。可见，该注射液在光照条件下不稳定，溶液颜色变黄、pH下降、有关物质超标、主药含量下降，严重影响产品质量;在高温条件下稳定，外观、性状、pH、有关物质、含量均无明显变化。