糖尿病与听力损失

郭宏 综述 熊大经 审校

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以慢性高血糖为主要临床特点的全身代谢性疾病，由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质三大营养物质的代谢紊乱。其主要临床表现是代谢障碍、血管病变、循环障碍和神经并发症。目前糖尿病无法治愈，只能控制其发展，对糖尿病患者治疗的主要目标是预防慢性并发症的发生[1]。

随着对糖尿病的深入研究，糖尿病患者出现头晕、耳鸣、听力下降等报道逐渐增多。糖尿病致听力下降多表现为双侧对称性感音神经性听力损失，可为耳蜗性和(或)蜗后性聋，以高频听力下降为主，常伴眩晕、前庭功能减退。目前，关于糖尿病患者听力损失的发生率，从0%至93%报道不一[2]。因为大部分糖尿病患者直至40岁以上才出现听力障碍的症状，其听力损失很难与老年性聋区分，故有必要对糖尿病患者听力损失的临床特点、发病机制进行探讨，以利于区分糖尿病患者听力损失和老年性聋，了解糖尿病致听力损失的原因。

目前对于糖尿病患者听力损失的发病机理仍然存在争议，大部分学者认为，糖尿病可以从多个方面造成患者听力受损，听力下降是糖尿病的直接结果：首先，糖尿病患者角蛋白的缺失或异常可以导致听力下降[3]；其次，糖尿病导致耳道上皮组织褪化，易引起耳内感染，也可能导致听力损失[4]；最重要的是，糖尿病引起的前庭、耳蜗微血管病变和神经病变或神经损伤，影响听神经信号传导功能，可直接导致听力下降[5]；因而，这些学者认为耳聋属糖尿病的并发症之一，有人称之为“糖尿病耳聋”[6,7]。然而也有学者对此提出异议，他们研究发现，糖尿病和听力损失共属某种遗传综合征的部分表现，两者属于伴发关系，糖尿病并非导致听力下降的原因，两者都是基因突变的结果[8,9]，因此，不能将其听力下降归之为糖尿病的并发症，不能称糖尿病患者的耳聋为“糖尿病耳聋”。对于糖尿病与听力损失之间的关系尚未达成共识，还有待进一步的研究，本文就糖尿病患者听力损失的国、内外相关研究展开综述。

1 糖尿病患者听力损失发生率

自1857年Jordao首次报道了糖尿病患者合并感音神经性聋以后，国内外越来越多研究者开始关注糖尿病患者的听力学改变。听力学方面的研究结果不尽一致，但多数结果表明1型和2型糖尿病患者都可能发生不同程度的听力损失[10～12]，其发生率与年龄成正比，年轻糖尿病患者的听力减退较少，而随着年龄的增加，听力减退的发生率则逐渐增加；且症状的严重程度与患者血糖控制水平、血清肌氨酸酐含量等呈正比[13]。有学者对51例年轻的(8～21岁)1型糖尿病患者进行了纯音测听、言语测听、声导抗及听性脑干反应检测，结果未发现听功能障碍者[1]。Pudar等[14]通过纯音测听和听性脑干反应对50例1型糖尿病患者的听功能进行分析，结果发现糖尿病病程超过10年的患者中73.04%出现听力下降。然而，Uchida等[15]对2 306例40～86岁的糖尿病患者进行了研究，却发现糖尿病患者听力损失与年龄并非在所有测试频率上都相关，在低于4 000 Hz频率时，其听力损失的发生率与年龄并不相关；在4 000和8 000Hz之间，两者之间高度相关；而在更高频率结果却恰恰相反，年轻组的糖尿病患者的听力受损更明显。

Pessin等[16]认为仅靠纯音测听难以检出糖尿病对听觉系统造成的微小损害，采用声导抗和听性脑干反应测试，对听力尚未发生异常的糖尿病患者可以提早检出耳蜗、第VIII颅神经和脑干的异常，更准确发现糖尿病引起听觉系统损伤的亚临床改变。Aladag[17]和Panchu[18]的研究表明糖尿病可以引起听觉系统提前老化或听力早衰。有研究发现糖尿病组和正常组纯音听阈及言语测听结果均无差异，但作阈音衰减试验时糖尿病组在2 kHz出现Ⅱ型衰减，显著高于正常组，认为这可能反映了其听力早衰现象[1]。

总之，国内外各家报道糖尿病对听力的影响并不一致，糖尿病患者听力损失的发生率存在差异，但一致认为所有糖尿病患者的听力损失的发生率均高于对照组。

2 糖尿病患者听力下降的类型

文献报道糖尿病患者听觉系统损害后主要表现为双侧对称性感音神经性听力下降，典型的听力下降多为缓慢开始、渐进性发展，纯音测听各个频率阈值均有升高。Pudar等[4]研究证明，糖尿病病程越长，患者的听力受损越严重，病程长达十年的患者，中、高频区的听力损失更加明显，虽然低频区听力损害较轻，但纯音听阈明显高于正常对照组。糖尿病患者体内长期的高血糖状态使机体组织器官的外周神经出现继发性损害，耳蜗内、外毛细胞和第Ⅷ颅神经及神经突触、中枢听神经系统受损可导致继发性听神经病变，因而与正常人及其它感音性听力下降的非糖尿病患者相比，在听阈相同时，糖尿病患者的言语识别率更差。Raynor等[19]发现纯音听阈从低频到高频逐渐降低的患者中糖尿病患者的听阈最高，听力曲线呈上升型，认为此型听力曲线可能是糖尿病患者的一个早期表现。也有研究者认为糖尿病引起听力下降首先发生于低频区，随着年龄的增长或在年龄与糖尿病的共同影响下，高频听力逐渐下降，听力曲线表现为平坦型，随后由于老年性聋的合并发生，高龄患者表现为以高频听力下降为主[1]。

3 听力损失的定位诊断

有些糖尿病患者虽然听阈正常，但可能已经发生了早期耳蜗损害，这种情况下，可以通过耳声发射检查了解外毛细胞的功能状态，目前主要使用声刺激诱发的畸变产物耳声发射(DPOAE)。与其它耳声发射相比，DPOAE能在早期更准确地检测到长期高血糖状态所引起的耳蜗损害，表现为高频区域外毛细胞受损害，研究进一步表明，糖尿病患者耳蜗外毛细胞的损害要早于周围神经的损害。不同糖尿病患者在不同病变时期其1～8 kHzDPOAE幅值有所波动，更准确地说，是1.5～6 kHz幅值有不同程度的下降[20]。Colletti等[21]研究发现，34%听阈和声反射阈正常的糖尿病患者,其声反射潜伏期和持续时间均异常，由此推断糖尿病可对内耳和中枢听觉通路造成影响。有学者对两例突聋的糖尿病患者进行了研究，发现患侧自描测听均呈Ⅳ型曲线，而对侧耳为I型，患者的语言辨别率很差，甚至消失，表明存在蜗后病变[1]。其他学者也对类似病例进行了研究，组织病理学证实为耳蜗、前庭神经核病变所致[1]。Vasilyeva等研究CBA/CaJ小鼠糖尿病模型发现，1型和2型糖尿病小鼠的DPOAE幅值均值均下降，ABR反应阈均升高，但以2型糖尿病小鼠下降和升高的幅度更大、变化更明显[22]。

针对纯音听阈正常的糖尿病患者，ABR检测可以发现蜗后神经以及脑干是否有异常[23，24]。糖尿病患者的ABR常出现异常，表现为波I、Ⅲ、V潜伏期较正常明显延长，波间期延长，波幅降低，尤其是Ⅱ、Ⅲ、V波。糖尿病大鼠模型研究结果表明，ABR反应阈明显提高，但关于ABR各波潜伏期和波间期的报道不一，有的显示波Ⅰ、V潜伏期、Ⅲ-V、I-V波间期延长[25,7]；也有的显示波III、V潜伏期和I-III、I-V波间期延长[26]。这些与糖尿病相关的ABR异常表明其病变除影响外周听神经功能外，脑干功能也出现了改变，并发生了中枢听觉障碍[27]。因此可以推断，糖尿病至少可以通过两种机制损伤听觉功能：一种可能是糖尿病引起耳蜗的病变导致听力下降，另一种可能是糖尿病引发听觉神经上级中枢听觉系统的病变导致听力受损[16,28]。

4 糖尿病致听力下降的发生机制

引起前庭和听力异常最常见的原因是碳水化合物代谢紊乱，甲状腺素及前肾上腺素以及其他物质的代谢失调。在糖代谢紊乱疾病中，糖尿病是最常见的与听力异常有关的疾病。糖尿病引起听力损失的病因及发病机制尚未完全明了，目前主要有三种学说，即内耳微血管病变学说、位听神经病变学说和遗传学说。

4.1内耳微血管病变学说 糖尿病形态学方面的一个常见表现是微血管基底膜弥散性不断增厚，称为微血管病变。糖尿病微血管病变常导致微循环异常，是糖尿病多种严重血管并发症如糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病等许多脏器病变的共同病理基础。目前微血管病变的发病机制仍不清楚，但显然与高血糖有关：高血糖可激活葡萄糖多元醇通路，血管神经膜细胞及内皮细胞中的葡萄糖、半乳糖等单糖被还原成山梨醇，山梨醇极性很强，不能自由出入细胞，在胞内大量堆积可引起高渗状态，使细胞外液渗入，造成细胞水肿、破裂；多元醇通路的活化还竞争性消耗还原型辅酶Ⅱ(NADPH)，NADPH是一氧化氮(NO)的辅酶，NADPH的减少使NO合成减少，机体抗氧化防御系统受损，导致血管舒张功能下降[29]。糖尿病患者体内的胞内二酰基甘油(DAG)-蛋白激酶C(PKC)通路高度激活，生理情况下DAG主要来源于磷酸肌醇的代谢和磷脂酞胆碱的裂解；高血糖还可以通过葡萄糖代谢产物增加胞内二酰基甘油(DAG)的合成，导致细胞内DAG浓度缓慢而持久的升高，且不可逆转；DAG可以激活蛋白激酶C(PKC)，DAG-PKC通路可参与调节血管舒缩、血管通透性、基底膜更新、血管细胞生长增殖、新生血管形成等一系列生理功能；DAG-PKC通路的异常活化可导致血管的功能和特性发生改变，引发微循环障碍[30]。

糖尿病另一种形态学表现是下肢运动和感觉神经受损，以雪旺细胞病变为特征，发生轴突变性和髓鞘破坏。目前关于神经病变的原因尚未达成共识，有学者认为可能与弥漫性血管病变影响周围神经营养供应有关[31]。血管病变可能是导致听觉系统损伤最直接的原因，因毛细血管壁增厚，血管通路中血液运行不畅，耳蜗血流灌注不足，引起第Ⅷ脑神经退化，导致听力下降[32]。糖尿病患者的颞骨尸检观察到耳蜗毛细血管和小血管基底膜因糖蛋白的积累而加厚，同时还发现内耳动脉纤维化引起管壁增厚，导致管腔狭窄，而且有希夫阳性物质沉积在动脉、微血管和血管纹毛细血管的管壁上[1]。有研究报道使用链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型在透射电镜下观察到糖尿病鼠血管纹毛细血管基底膜厚度增加，而正常对照组无此现象[1]。Raynor等[19]也使用链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型，发现暴露于同样的噪声下，糖尿病大鼠外毛细胞的损失明显多于正常对照组。四氧嘧啶诱发糖尿病大鼠模型六个月后其血管壁的厚度明显增加，但未检测到Corti器、神经胶质细胞或神经纤维内的结构变化[1]。

然而，通过链脲佐菌素或四氧嘧啶诱导糖尿病实验动物模型已遭到质疑，有学者认为，糖尿病是由遗传起源的，而糖尿病模型并没有反映真正的糖尿病患者的生理机制。因此，Nageris等[33]通过对Sabra系大鼠提供21天丰富碳水化合物饮食使其血糖超出其耐受水平，从而建立糖尿病大鼠模型，结果发现，与糖尿病有关的感音性听力损失的发病机制并不涉及毛细胞或血管纹的损害。有学者使用唯一被认可的遗传性非胰岛素依赖型糖尿病动物模型-SHR/N-cp系大鼠(自发性高血压/肥胖大鼠)，观察到与对照组相比，实验大鼠外毛细胞受损明显[1]。然而，其他研究者使用相同的动物模型进行类似的试验，结果表明，糖尿病本身并不导致基底膜增厚，但如果与肥胖和噪声暴露相结合，则基底膜显著增厚[34]。一项临床回顾性研究发现毛细血管基底膜是由结缔组织或疤痕组织中常见的胶原蛋白形成，对各种刺激和损坏的反应引起这些物质合成增加，认为糖尿病毛细血管基底膜增厚与毛细血管细胞应对损伤发生的增殖反应有关，基底膜增厚归因于血管内皮细胞的反复死亡和再生[1]。大量体内和体外的研究都证实了这个假说，这表明糖尿病患者基底膜和组织合成与修复，已经超过了基底膜的减少或损坏。

4.2位听神经病变学说 对于糖尿病位听神经病变的发生机制，主要观点认为位听神经病变是继发于微血管病损后。糖尿病患者的尸检结果常常显示第Ⅶ、Ⅷ脑神经存在退行性变、脑干中各级听神经元和大脑听区退行性变、前庭神经纤维发生变性等。Fukushima等分析了18例2型糖尿病患者的颞骨，形态学观察发现耳蜗血管纹基底膜和微小血管的血管壁均明显增厚，血管纹明显萎缩，耳蜗外毛细胞和螺旋神经节细胞明显缺失，内耳毛细胞数量变化不明显，耳蜗螺旋神经节明显萎缩，螺旋神经节纤维数减少，第Ⅷ颅神经纤维束松散，呈串珠样外观，神经轴索部分分裂为碎片，粗细不均[35]。近年来，血管病变在听神经中所起的作用进一步获得了组织病理学的验证，糖尿病引起的早期周围神经病变主要病理表现为雪旺细胞变薄、神经轴突局灶性衰变[36]；常见的内耳组织病理学改变是耳蜗的螺旋神经节细胞减少、血管纹病变[2]；在糖尿病大鼠成模3个月后，毛细胞数和螺旋神经节细胞数目有所减少[37]；糖尿病大鼠耳蜗毛细胞、螺旋神经节细胞、血管纹内皮细胞均出现凋亡[38，39]。

4.3遗传学说 在某些情况下，糖尿病与听力下降也可以看作是遗传综合征中互相关联的两部分，都是由遗传因素所导致的。

耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞富含线粒体，线粒体DNA突变将改变线粒体蛋白质合成，影响氧化磷酸化效应，减少ATP的产生，继而改变离子泵，改变胞内钾、钠和钙离子含量，最终因改变渗透压导致毛细胞和螺旋神经节细胞死亡[1]。有学者对一个特定的族谱进行了研究，其中有九个糖尿病儿童有听力损失，作者在每一个糖尿病患者身上观察到与疾病严重程度相吻合的听力损失，当研究到第三代时，发现只有母亲有糖尿病和听力损失的儿童才发生听力下降，表明这一疾病的发生系母亲的遗传，该疾病的具体表现与线粒体DNA突变相关[1]。Newkirk等对糖尿病患者和母系遗传糖尿病患者的听力损失发生率进行了前瞻性研究，认为这种与听力损失相关联的糖尿病是糖尿病的一个新亚型，是线粒体基因tRNALeu(uur)第3243位鸟嘌呤取代腺嘌呤的结果；指出这种突变最初引起线粒体脑肌病伴乳酸血症和脑卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS)综合征(肌病、脑病、乳酸性酸中毒和脑血管意外反复发作)，大约70%的病例并发神经性听力损失[40]。在某些情况下，相同的突变可能会导致不同的表型，如上述tRNAleu基因突变，可能会导致三种不同的表型：进展性慢性眼外肌麻痹、糖尿病、母系遗传性聋(maternal genetic deafniess)和MELAS综合征。临床上，糖尿病并发遗传性聋的产妇即使最初并非胰岛素依赖性，也通常会发展为胰岛素依赖型糖尿病，因为线粒体功能障碍改变了胰腺胰岛素的分泌，患者很瘦，不到40岁就发生感音神经性听力损失，而且通常是渐进性的[1]。van Rossum等还发现由线粒体DNA突变引起的Diadmoad综合征或Wolfram综合征(表现为糖尿病、尿毒症、视神经萎缩、感音神经性聋)以糖尿病和糖尿病尿崩症为主要临床特征，在儿童时期就有视觉萎缩和感音神经性听力损失[41]。

糖尿病与听力损失之间的关系复杂，目前对于糖尿病是否是听力损失的独立原因仍存在争论，有学者认为糖尿病患者更易发生听力损失，但也有学者的研究表明，糖尿病与耳聋之间并没有相关关系，因此，暂时还不能下两者之间有明确的因果关系的结论。一系列的影响因素可能使这两者之间看起来很有关联，但有必要进行更仔细的研究，以确定这些因素之间真正的相互作用。

5 参考文献

1 Maia CA, Campos CA. Diabetes mellitus as etiological factor of hearing loss[J]. Braz J Otorhinolaryngol,2005,71:208.

2 Akinmoladun VI, Akadiri OA, Adeleye JO, et al. An unusual case of total maxillary sequestration in a diabetic patient[J]. Afr J Med Med Sci,2008,37:395.

3 Carda C, Carranza M, Arriaga A, et al. Structural differences between alcoholic and diabetic parotid sialosis[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal,2005,10:309.

4 Pop-Busui R, Oral E, Raffel D, et al. Impact of rosiglitazone and glyburide on nitrosative stress and myocardial blood flow regulation in type 2 diabetes mellitus[J]. Metabolism,2009,58:989.

5 Madan R, Gupt B, Saluja S, et al. Coagulation profile in diabetes and its association with diabetic microvascular complications[J]. J Assoc Physicians India,2010,58:481.

6 张曼华, 张丽. 脑干听觉诱发电位对糖尿病耳聋诊断价值的探讨[J]. 临床内科杂志，2005, 22:563.

7 叶燕芬，王士礼，陈学明，等. 甲钴胺对糖尿病耳聋保护作用的实验研究[J]. 中国眼耳鼻喉科杂志，2005,15:142.

8 Fonseca SG, Ishigaki S, Oslowski CM, et al. Wolfram syndrome 1 gene negatively regulates ER stress signaling in rodent and human cells[J]. J Clin Invest,2010,120:744.

9 Sampedro A, Barbón JJ, Alvarez JA, et al. Maternally inherited diabetes and deafness[J]. Arch Soc Esp Oftalmol,2009,84:359.

10 Pessin AB, Martins RH, Pimenta Wde P, et al. Auditory evaluation in patients with type 1 diabetes[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol,2008,117:366.

11 Ren J, Zhao P, Chen L, et al. Hearing loss in middle-aged subjects with type 2 diabetes mellitus[J]. Arch Med Res,2009,40:18.

12 Hirose K. Hearing loss and diabetes: You might not know what you're missing[J]. Ann Intern Med,2008,149:54.

13 Kakarlapudi V, Sawyer R, Staecker H. The effect of diabetes on sensorineural hearing loss[J]. Otol Neurotol,2003,24:382.

15 Uchida Y, Sugiura S, Ando F, et al. Diabetes reduces auditory sensitivity in middle-aged listeners more than in elderly listeners: A population- based study of age-related hearing loss[J]. Med Sci Monit,2010,16:PH63.

16 Pessin AB, Martins RH, Pimenta Wde P, et al. Auditory evaluation in patients with type 1 diabetes[J]. Ann Otol Rhinol Laryngol,2008,117:366.

17 Aladag I, Kurt S, Eyibilen A, et al. Early evaluation of auditory dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg,2008,18:203.

18 Panchu P. Auditory acuity in type 2 diabetes mellitus[J]. Int J Diabetes Dev Ctries,2008,28:114.

19 Raynor EM, Carrasco VN, Prazma J, et al. An assessment of cochlear hair-cell loss in insulin-dependent diabetes mellitus diabetic and noise-exposed rats[J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,1995,121:452.

20 Park MS, Park SW, Choi JH. Distortion product otoacoustic emissions in diabetics with normal hearing[J]. Scand Audiol,2001,52(Suppl):148.

21 Colletti V, Shannon RV, Carner M, et al. Complications in auditory brainstem implant surgery in adults and children[J]. Otol Neurotol,2010,31:558.

22 Vasilyeva ON, Frisina ST, Zhu X, et al. Interactions of hearing loss and diabetes mellitus in the middle age CBA/CaJ mouse model of presbycusis[J]. Hear Res,2009,249:44.

23 Konrad-Martin D, Austin DF, Griest S, et al. Diabetes-related changes in auditory brainstem responses[J]. Laryngoscope,2010,120:150.

24 Vaughan N, James K, McDermott D, et al. Auditory brainstem response differences in diabetic and non-diabetic veterans[J]. J Am Acad Audiol,2007,18:863.

25 陈学明, 王士礼, 毕道周, 等. 糖尿病大鼠听觉功能和形态学改变的研究[J]. 上海第二医科大学学报, 2004,24:348.

26 宋红梅, 熊大经. 豁痰祛瘀法对糖尿病大鼠听性脑干反应的影响[J]. 四川中医, 2008,26:27.

27 Austin DF, Konrad-Martin D, Griest S, et al. Diabetes-related changes in hearing[J]. Laryngoscope,2009,119:1 788.

28 Konrad-Martin D, Austin DF, Griest S, et al. Diabetes-related changes in auditory brainstem responses[J]. Laryngoscope,2010,120:150.

29 Orts Alborch M, Morant Ventura A, Carcia Callejo J, et al. The study of otoacoustic emissions in diabetes mellitus[J]. Acta Otorrinolaringol Esp,1998,49:25.

30 Ohlemiller KK, Rice ME, Gagnon PM. Strial microvascular pathology and age-associated endocochlear potential decline in NOD congenic mice[J]. Hear Res,2008,244:85.

31 Liu WJ, Jin HY, Park JH, et al. Effect of rimonabant, the cannabinoid CB1 receptor antagonist, on peripheral nerve in streptozotocin-induced diabetic rat[J]. Eur J Pharmacol,2010,637:70.

32 Coppey LJ, Gellett JS, Davidson EP, et al. Effect of antioxidant treatment of streptozotocin-induced diabetic rats on endoneurial blood flow, motor nerve conduction velocity, and vascular reactivity of epineurial arterioles of the sciatic nerve[J]. Diabetes,2001,50:1927.

33 Nageris B, Hadar T, Feinmesser M, et al. Cochlear histopathogic analysis in diabetic rats[J]. The American Journal of Otology,1998, 19: 63.

34 Mcquen CT, Baxter A, Smith TL, et al. Non-insulin-dependent diabetic microangiopathy in the inner ear[J]. The Journal of Laryngology and Otology,1999, 113: 13.

35 Fukushima H, Cureoglu S, Schachern PA, et al. Effects of type 2 diabetes mellitus on cochlear structure in humans[J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2006,132:934.

36 Bayazit YA, Goksu N. Tinnitus and neurovascular compression[J]. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec,2008,70:209.

37 Durmus C, Yetiser S, Durmus O. Auditory brainstem evoked responses in insulin-dependent (ID) and non-insulin-dependent (NID) diabetic subjects with normal hearing[J]. Int J Audiol,2004,43:29.

38 宋红梅，熊大经.豁痰祛瘀法对糖尿病大鼠早期耳蜗毛细胞凋亡的影响[J]. 中医研究,2007，20:11.

39 宋红梅，熊大经.豁痰祛瘀法对糖尿病大鼠耳蜗c-jun、fas蛋白表达的影响[J].河南中医学院学报，2008，4:22.

40 Newkirk JE, Taylor RW, Howell N, et al. Maternally inherited diabetes and deafness: Prevalence in a hospital diabetic population[J]. Diabetic med，1997, 146: 457.

41 van Rossum IA, ten Houten R. Unexceptional symptoms as expression of MELAS[J]. Ned Tijdschr Geneeskd,2010,154:A2 168.