25例老年患者使用万古霉素的肾毒性评价

范 毅，胡 青，许 静，王 华

（江苏省泰州市人民医院，江苏 泰州 225300； 2.徐州医学院，江苏 徐州 221004）

近年来葡萄球菌感染特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染有逐渐增多的趋势，万古霉素类药物几乎是MRSA感染药物治疗依赖的最后防线，药物敏感率达100%，故使万古霉素的应用也相应增多。笔者对住院老年患者使用万古霉素后的肾毒性及治疗过程中进行血药浓度测定，以探讨治疗过程中万古霉素对老年人肾功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2007年1月至2008年6月收住本院的25例老年患者，均有细菌感染的临床症状及体征，实验室检查连续2次以上标本培养为金黄色葡萄球菌，药物敏感试验结果显示对万古霉素敏感。其中男 16例，女 9例；年龄 59～84岁，平均（66.6±18.0）岁；肺部感染3例，烧伤3例，脑外伤2例，肺栓塞1例，骨折1例；均伴有两种以上合并症，合并高血压4例，糖尿病1例，恶性肿瘤1例，上消化道出血1例，慢性肾功能不全1例。

1.2 治疗方法

均给予万古霉素（稳可信，美国礼来制药有限公司）0.5～1.0 g，每天2次，静脉滴注，疗程4～18 d，平均11 d。所有患者用药前后均做血常规、尿常规、肾功能监测，并根据血肌酐计算内生肌酐清除率（CCr）；均于用药前、后检测血清万古霉素的谷、峰浓度。

1.3 疗效判定标准临床疗效评价

依据卫生部1993年颁布的《抗菌药物研究指导原则》。临床疗效：痊愈为症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常;显效为病情明显好转，上述4项中有1项未完全恢复正常;进步为用药后病情有所好转，但不够明显;无效为用药72 h后病情无明显进步或有加重者。痊愈、显效和进步总称为临床有效，无效为临床失败。细菌学疗效：清除为治疗结束时培养阴性;未清除为治疗结束时培养仍阳性;部分清除:2种以上致病菌中有1种被清除;替换为治疗结束时原致病菌消失，但培养出新的致病菌。肾毒性：根据文献检索，有关万古霉素肾毒性的定义有3种，包括当基础肌酐水平小于265.2!mol/L时肌酐升高超过44.2!mol/L，肌酐升高超过基础水平的50%;男性肌酐水平从正常范围升高至109.6!mol/L、女性升高至90.2!mol/L。只要符合以上任一种定义，即认为产生了肾毒性。

1.4 统计学处理

数据以X±s表示，治疗前后血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和Ccr变化的显著性差异采用配对 t检验。

2 结果

2.1 病原学检查

25例患者中作病原学检查10例，痰细菌培养均呈阳性，细菌阳性分离率为40.00%（10/25），其中金黄色葡萄球菌8株，表皮葡萄球菌3例，粪肠球菌3例，大肠埃希菌3例，鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌各1例。

2.2 血药浓度监测

所有患者均进行了血药浓度监测，平均谷浓度为（8.96±4.50）mg/L，峰浓度为（22.46±7.25）mg/L。用药后测定的血药谷、峰浓度见图1。可见，血清中万古霉素谷浓度在正常范围（5～10 mg/L）内 12例（48.00%），大于 10 mg/L 9例（36.00%），小于 5 mg/L 4例（16.00%）；峰浓度在正常范围（20～40 mg/L）18例（72.00%）；大于40 mg/L 4例（16.00%）；小于20 mg/L 3例（12.00%）。

图1 用药后万古霉素血药浓度

2.3 合理用药及不良反应

25例患者中，21例(84.00%)合并其他抗生素，包括泰能、头孢菌素（3代）、喹诺酮类;4例(16.00%)合用呋塞米（速尿），剂量为20 mg，每天2次，静脉滴注。

2.4 肾功能改变

21例患者应用万古霉素，另4例患者在使用万古霉素后均合并应用呋塞米。治疗前后的BUN，SCr和CCr的变化见表1。可见，21例患者用万古霉素前后 SCr，BUN，CCr均无显著性差异（P＞0.05），4例合并呋塞米患者存在显著性差异（P＜0.05）。

表1 万古霉素治疗前后BUN，SCr和CCr的变化

3 讨论

万古霉素是三环糖肽类抗菌素，主要通过3种机制来起作用：抑制细菌细胞壁的合成，主要抑制黏肽侧链形成的第2步，使细菌不能生长繁殖，对繁殖期细菌有快速杀菌作用；损伤细菌细胞膜，改变细胞膜通透性，破坏其屏障作用；阻碍细菌合成，影响遗传信息的复制。万古霉素可以有效地对抗MRSA及MRSE、肠球菌、难辨梭状杆菌、类白喉菌，临床上对青霉素过敏、不能使用其他抗菌药物（如青霉素、头孢菌素类）或使用后治疗无效的葡萄球菌和肠球菌感染的患者，以及对万古霉素敏感细菌引起的感染均有效。选用万古霉素治疗之前有必要进行病原学检查，可避免因选药错误造成的药源性疾病及万古霉素滥用导致的耐药菌株发展。近年来已发现对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌，如异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球(hetero-VRSA)和万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)的检出，应引起医学界高度重视。一旦万古霉素耐药成为普遍现象，临床将面临无药可选择的被动局面。

万古霉素主要以原形从肾小球滤过，经近端肾小管重吸收和分泌而排泄，其血清半衰期与肾功能有关，若在体内蓄积，可能引起肾功能损害，从而进一步影响其消除。老年人肾血流量仅为青年人的40% ～50%[1]，肾小球滤过率下降50%，万古霉素的清除更易受到影响。Rybak等[2]报道，万古霉素血清谷浓度超过10 mg/L是肾毒性发生率上升的危险因素之一。目前有关万古霉素肾毒性的发病机制尚缺乏试验研究证实。通常的观点认为，其所含的杂质是导致肾毒性的重要因素。因此，随着制造工艺的进步，万古霉素纯度的显著提高，其肾毒性的发生率可明显降低[3]。

研究发现，万古霉素肾毒性的发生与合用氨基苷类抗感染药、呋塞米、环孢素A、两性霉素B等密切相关。万古霉素与氨基苷类抗感染药合用对覆盖敏感菌群有协同作用，但同时也加重了肾脏负担。Vance等[4]在多元回归分析中发现，老年人同时使用髓袢利尿剂与肾毒性的发生呈正相关。因此，临床在合并使用上述药物时应更加谨慎。本组中有4例合并应用呋塞米，用药后肾毒性明显增加。为了预防和避免肾毒性发生，老年患者应用万古霉素应密切监测血药浓度，谷浓度控制在5～10!g/mL、峰浓度控制在30～40!g/mL为宜，没有条件查血药浓度时，可根据患者的肌酐清除率调整用药剂量和给药间隔，连续用药时间应短于2周，并密切观察肾功能指标及尿量；高龄患者合并使用氨基苷类抗生素、环孢素A、两性霉素B等药要谨慎，尤其应小心使用呋塞米；病情危重的高龄患者应用万古霉素更易发生肾毒性，一旦发生易引起多脏器功能衰竭，死亡率高，应特别注意。要安全使用万古霉素，应在积极治疗患者基础疾病与并发症的同时，注意血药浓度监测、实行个体化给药方案、及时纠正加重肾损害的有关因素（如合并用药、疗程）等。

[1]陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].第14版.北京:人民卫生出版社，1997:14-18.

[2]Rybak MJ，Albrecht LM，Boike SC，et al.Nep hrotoxicity of vancomycin，alone and with an amino glucoside[J].Antimicrob Chemother，1990，25(4):679.

[3]谢晓慧，刘法永.万古霉素临床应用进展及相关问题[J].中国药房，1999，10（1）：40-42.

[4]Vance Bryan K，Rot schafer JC，Gilliland SS，et al.A comparative assessment of vancomycin-associated nephrotoxicity in the young versus the elderly hospitalized patient[J].Antimicrob Chemother，1994，33(4):811.