叶酸纠正高同型半胱氨酸血症对良性小动脉肾硬化症的肾脏保护作用

何雪晴,冯 曦,龚苏飞

(南京医科大学附属常州二院肾内科,江苏常州,213003)

良性小动脉肾硬化症(BANS)是原发性高血压最常见的靶器官损害之一,临床主要表现为蛋白尿及肾功能受损。随着高血压患病率逐年上升,BANS已逐渐成为终末期肾衰竭的常见原因。近年的研究表明,高同型半胱氨酸血症(HHCYM)与高血压关系密切,且可能参与靶器官损害的发生发展过程。本文通过测定40例BANS病人服用叶酸前后血浆同型半胱氨酸(Hcy)、24 h尿蛋白、尿白蛋白排泄率(UAER)及血清肌酐(Scr)的变化,探讨Hcy在BANS发生发展中的作用及叶酸在BANS防治中的意义。

1 资料和方法

1.1 一般资料

1.1.1 BANS 组:共40例,男 22例 ,女 18例 ;年龄48～75岁,平均(63.23±6.56岁);病程4～15年,平均(6.73±5.14)年。均为我院专科门诊治疗或病房住院病人,符合BANS临床诊断标准[1],Scr测定在正常范围,并除外继发性高血压、肾脏原发性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、甲状腺疾病、肿瘤、白血病等。

1.1.2 正常对照组:共40例,男21例,女19例;年龄45～76岁,平均(62.12±7.89岁)。为我院体检中心健康体检者。

所有对象近3个月未应用叶酸、维生素B12、维生素B6、利尿剂等药物。

1.2 研究方法

所有对象受试前3天限制进食奶酪、海产品等高蛋氨酸食品,全自动生化分析仪测定24 h尿蛋白、Scr,化学发光法检测血浆 Hcy、叶酸、VitB12,放射免疫法测定UAER。BANS组病人开始口服叶酸 5 mg/次,每日3次,3个月后,复查上述指标。

2 结 果

2.1 治疗前2组血浆Hcy、叶酸比较

治疗前BANS组血浆Hcy显著高于正常对照组(P<0.01);而2组间叶酸水平无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1 治疗前2组血Hcy、叶酸比较( ±s)

表1 治疗前2组血Hcy、叶酸比较( ±s)

组别 n Hcy(umol/L)叶酸(ng/mL)对照组 40例 10.32±4.36 8.95±5.49 BANS组 40例 24.45±5.71 10.11±3.47

2.2 治疗前后BANS组各检测指标结果比较

与治疗前相比,治疗3个月后,BANS病人血浆 Hcy、24 h 尿蛋白、UAER、Scr均显著下降;血浆叶酸水平显著升高;而维生素B12水平无变化。见表2。

表2 BANS病人服用叶酸治疗前后各检测指标的变化( ±s)

表2 BANS病人服用叶酸治疗前后各检测指标的变化( ±s)

时间 n Hcy(umol/L)叶酸(ng/mL)VitB12(pg/mL)24 h尿蛋白(g/d)UAER(μ g/min)Scr(μ mol/L)治疗前 40例 24.45±5.71 10.11±3.47 547.43±225.87 0.39±0.11 126.45±12.27 97.29±11.43治疗后 40例 18.23±4.52 13.18±3.76 538.79±219.17 0.20±0.09 47.55±13.16 89.42±10.85

2.3 相关分析结果

BANS病人服用叶酸前血浆Hcy水平与24 h尿蛋白、UAER、Scr呈显著正相关(P<0.05),与病人年龄、病程、叶酸、维生素B12间均无显著相关性(P>0.05)。

3 讨 论

BANS的发病机制目前认为是在神经、内分泌、旁分泌等多种因素的作用下,高血压与肾脏持续相互作用,导致血管内皮细胞、系膜细胞、肾小球上皮细胞等出现生物学异常最终可导致肾小球硬化及肾小管间质损害。

Hcy是人体内一种含硫非必需氨基酸,是甲硫氨酸循环代谢通路上的产物,被认为是血管病较强、独立、级联性的危险因子。美国第3次全国健康和营养调查结果的横断面研究显示,在调整心血管疾病的危险因子后,Hcy与高血压具有独立的正相关性,在正常值的基础上Hcy每升高5 μ mol/L,舒张压及收缩压在男性分别增加0.5和0.7 mmHg,女性则为0.7和1.2 mmHg。Lim等发现,随着Hcy水平增加,女性患高血压的危险性增加5倍,男性增加2倍,认为高水平的Hcy可增加发生高血压的危险性[2]。此外多项研究结果均表明,高血压患者不仅存在高同型半胱氨酸血症,且高同型半胱氨酸血症严重程度与靶器官损害程度呈正相关[3]。血浆Hcy水平升高会加重高血压对血管的损害,进而容易发生靶器官损害。

本文研究结果显示,BANS病人血Hcy水平较正常对照组显著升高,但血叶酸水平并无下降,相关分析表明,升高的血Hcy与Scr、24 h尿蛋白、UAER呈显著正相关,而与病人血叶酸水平、维生素B12水平、年龄、病程等无相关关系,因此认为Hcy可能参与了良性小动脉肾硬化症发生发展过程,参与了肾脏的损伤、尿蛋白的形成。其机制可能是通过损伤血管内皮细胞并使其释放致病性内皮因子、诱导氧化应激和炎症反应、刺激血管平滑肌细胞增殖和胶原合成、增加血小板的粘附聚集、引起和促进血管硬化及血栓形成等[4]。

叶酸在Hcy代谢过程中提供甲基,使Hcy重新生成甲硫氨酸。BELLAMY等的研究结果表明,口服叶酸可以改善高Hcy血症病人的血管内皮功能,使内皮依赖性的血管舒张功能得以改善[5]。体外试验也证实,叶酸可在一定程度上逆转Hcy对血管内皮的损伤。本文结果显示,尽管BANS病人血叶酸水平不低,但补充外源性叶酸治疗后,血叶酸水平显著升高而Hcy水平显著下降,同时病人的Scr、24 h尿蛋白、UAER水平也显著下降,提示良性小动脉肾硬化症病人即使血浆叶酸水平不低,口服补充后仍可通过其血浆水平的升高使Hcy降低,继而减轻Hcy的肾脏损伤作用,从而改善肾小球滤过率,减少蛋白尿,减轻肾小血管硬化,延缓肾脏损害的进展。在整个治疗过程中,病人对本文使用的剂量均有很好耐受性,未发现明显的副作用,认为补充叶酸可作为良性小动脉肾硬化症的防治措施之一。

叶酸可恢复四氢生物喋呤的生物活性,促进一氧化氮合酶合成一氧化氮,减少活性氧产生[6-7];直接或间接发挥抗氧化作用,增强细胞的氧化防御功能[8];吸烟者给予叶酸能显著降低血浆中纤维蛋白原和D-二聚体的浓度[9];这些可在缺乏高同型半胱氨酸血症的情况下产生,表明叶酸还能通过与降低同型半胱氨酸无关的多种机制发挥保护作用,这些机制是否参与叶酸对良性小动脉肾硬化症的肾保护,有待进一步研究。

[1]王海燕.肾脏病学[M].第3版.北京:人民卫生出版社,2008:1666.

[2]Lim U,Cassano PA.Homocysteine and blood pressure in the third National Health and Nutrition Examination Survey,1998-1994[J].Am J Epidemiol,2002,156(12):1105.

[3]常桂娟,李涛,李南方.原发性高血压与高同型半胱氨酸血症的临床分析[J].现代诊断与治疗,2005,16(6):332.

[4]Gettesater A,Anwaar I,Eriksson KF,et al.Homocysteine is related to neopterin and endothelin-1 in plasama of subjects with disturbed glucose metabolism and reference subjects[J].Angiology,2000,51(6):489.

[5]Bellamy MF,McDowell IF,Ramsey MW,et al.Oral folate enhances endothelial function in hyperhomocysteinaemic subjects[J].Eur J Clin Invest,1999,29(8):659.

[6]Stroes ES,van Faassen EE,Yo M,et al.Folic acid reverts dysfunction of endothelial nitric oxide synthase[J].Circ Res,2000,86(11):1129.

[7]易志刚.叶酸、维生素B12对冠心病患者血清同型半胱氨酸、一氧化氮水平的影响[J].海南医学院学报,2009,15(1):45.

[8]Wilmink HW,Stroes ES,Erkelens WD,et al.Influence of folic acid on postprandial endothelial dysfunction[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20(1):185.

[9]M angoni AA,Arya R,Ford E,et al.Effects of folic acid supplementation on inflammatory and thrombogenic markers in chronic smokers.A randomised controlled trial[J].Thromb Res,2003,110(1):13.