抗生素的耳毒性及其防治

陈 亮，刘天亮

（1.第三军医大学第三附属医院药理基地，重庆 400042； 2.第三军医大学学员旅20队，重庆 400038）

抗生素的耳毒性是导致听力障碍的重要原因之一，对人类的危害已引起专家和社会的高度重视。由于抗生素在临床应用中非常普遍，应用数量较大甚至出现滥用现象，致使中毒性耳聋屡有发生。抗生素耳毒性的作用机制至今尚未完全阐明，如何慎重科学地使用耳毒性抗生素具有重要的临床意义。为促进正确使用该类抗生素，笔者总结了近年来有关抗生素耳毒性研究的报道。

1 易致耳毒性的抗生素

1.1 氨基苷类

具有耳毒性的氨基苷类药物主要有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龙霉素、紫霉素、奈替米星和依替米星等[1]。氨基苷类抗生素主要是引起耳蜗损害，部分患者耳蜗损害前有先兆表现，如耳饱满感、头晕、耳鸣等。由于误用或滥用氨基苷类抗生素导致听力障碍和致聋的病例位居国内药物性致聋的首位。

1.2 四环素类

具有耳毒性的四环素类药物主要包括四环素、金霉素、土霉素，以及半合成四环素类，如多西环素、美他环素和米诺环素[1]。四环素类药物曾广泛应用于临床，研究表明其产生耳毒性对药物的剂量依赖性十分明显[2]。

1.3 大环内酯类

大环内酯类抗生素可以引发耳鸣及听力障碍。琥乙红霉素能产生与剂量有关的可恢复的双侧听力损害，通常还伴有耳鸣[3]。另外，乙酰螺旋霉素的耳毒性似乎与年龄、药物剂量、服药时间长短、肝肾功能无关[4]。该类抗生素的耳毒性是可逆的，停药后症状可缓解，听力逐渐恢复。

1.4 其他抗生素

万古霉素在中小剂量下并不产生耳毒性，但大剂量和长期使用时可出现一定程度的剂量依赖性耳鸣、听力减退和不可逆听力损害。万古霉素在使用过程中应避免与具有耳毒性和肾毒性的药物同时使用，以避免加剧耳毒性。如万古霉素与庆大霉素合用，可增加庆大霉素在血浆和外周淋巴液中的药物浓度，从而增强其耳毒性[5]。另外，氟喹诺酮类药物口服或静脉滴注使用都可出现耳毒性，但停药后症状开始缓解或消失，为可逆性损害[6]。

2 耳毒性主要临床表现

2.1 前庭功能失调

使用后可致前庭功能失调的药物多见于链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素，其发生率从高到低依次为卡那霉素、链霉素、庆大霉素、妥布霉素[7]。前庭功能损害的临床表现为眩晕、头痛，急剧动作时可发生恶心、呕吐，严重者可致平衡失调、步态不稳等，高频听力先有减退，继以耳聋，大多不可逆。

2.2 耳蜗神经损害

耳蜗神经损害的主要临床表现为耳鸣和耳聋，多见于卡那霉素、阿米卡星、西索米星、庆大霉素等[8]。

3 耳毒性的防治

3.1 严格掌握适应证

对于可能致耳毒性的药物，无绝对适应证则绝不能使用，尤其是儿童和婴幼儿，因为对个别儿童来说，少量的耳毒性药物即可使其听觉功能发生严重障碍。对于有用药指征但肾功能不全的老年人、新生儿、早产儿或原有内耳疾病的患者应个体化给药，并及时监测血药浓度，根据肝肾功能检查结果进行剂量调整，以减少听力损伤的发生。对于有遗传性耳聋家族史的患者，应选用无耳毒性的抗生素，若病情确实需要，应使用最低有效量，并且尽可能缩短使用时间。

3.2 提高医务人员合理应用抗生素的能力

临床医师应充分认识到抗生素耳毒性的危害，在有选择的情况下尽量选用其他无耳毒性药物。若确因病情需要，在给患者使用该类抗生素前，应详细询问患者本人及其亲属中有无对抗生素过敏或中毒的病史，并采用最小的有效治疗量，同时给予大量维生素A、维生素B族、三磷酸腺苷（ATP）、辅酶A等对听神经有一定保护作用的药物[6]。另外，抗生素耳毒性与给药途径有关，静脉滴注引起的毒性反应比肌肉注射要高得多，所以在给药途径有选择的情况下应尽量选用肌肉注射。

3.3 用药期间加强观察

抗生素引起的听力障碍若早期发现、早期通过相应治疗是有一定疗效的，一旦发生耳聋则基本上不可逆转，故用药期间的观察非常重要。在用药期间，应随时观察患者有无中枢、耳蜗、前庭神经系统毒性反应的早期迹象。如出现耳鸣、耳内发胀感、头晕、食欲不振、恶心、口渴、手足或头面部麻木及走路不稳感，应及时停药[9]。长期用药者要定期检查听力，特别是高频区出现听力下降时应立即停药并对症处理。

4 药物联用情况

铁螯合剂如去铁胺、二羟苯甲酸，与氨基苷类抗生素合用可减轻耳毒性损害和降低耳毒性的发生率，但具体临床用法尚待验证[10]。有研究表明，地塞米松对庆大霉素与阿米卡星（丁胺卡那霉素）所造成的耳毒性有明显的保护作用[11]。动物实验表明，阿司匹林能有效降低抗生素耳毒性，并且不会影响其抗菌效力和血药浓度[12]。有文献报道，水杨酸钠具有很强的自由基清除作用，对庆大霉素引起的耳毒性具有防护作用[13]，且不影响其血药浓度和药效。耳毒性抗生素不能与其他具有耳毒性的药物或碱性药物联用，如呋喃苯胺酸、利尿剂、利尿酸等[14]，以免加重耳毒性，如需联合用药则应严格掌握用药指征。

5 展望

到目前为止，虽然许多学者已经对抗生素耳毒性进行了大量研究，并取得了一些进展，但其确切的机理尚未阐明，需进一步深入研究。抗生素耳毒性的发生是一个复杂过程，有许多机制参与，每一种机制在发病过程中都发挥重要作用，但所有机制还未形成一个系统的、对临床实践更有指导意义的理论体系，存在很多有待解释和论证的问题，这些依然是当今医学领域研究中一个至关重要的问题。抗生素在临床上发挥着极大的作用，且有着良好的疗效，但耳毒性限制了其临床的广泛应用。为了更好地使用该类药物，应积极加强抗生素的合理应用并及时进行血药监测，以降低其不良反应。随着低毒性的抗生素、高效的预防性药物的研发，以及血药浓度监测技术的迅猛发展，相信抗生素的临床应用会更加合理、更加广泛。

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