硫酸庆大霉素药剂学研究进展

2020-12-19刘锦妮李黄琨吴海港杨静欢李银娇姬万民徐光科

中国饲料 2020年3期

刘锦妮，李黄琨，吴海港，杨静欢，张田，李银娇，姬万民，徐光科*

（1.信阳农林学院，河南信阳 464000；2.瑞普（天津）生物技术股份有限公司，天津空港 300308）

硫酸庆大霉素是临床中治疗细菌感染的重要抗生素之一（Avent等，2011），因其抗菌谱广、抗菌活性强，在临床上用于治疗各种杆菌、铜绿假单胞菌、革兰氏阳性球菌等敏感菌引起的疾病。现阶段我国已成为硫酸庆大霉素的主要生产国（陈杖榴等，2016）。硫酸庆大霉素在临床使用过程中存在一些待解决的问题。如庆大霉素的用量大且实际治疗效果不一，此外，对于胃肠道疾病的治疗，只有内服肠道内浓度最高、效果最佳，而且庆大霉素长时间、大剂量的使用，易造成耳、肾毒性。以“庆大霉素”“ 制剂”“药物动力学”“gentamycin”“preparation”“ pharmacokinetics”为关键词，组合查询1988-2018年在中国知网、万方、维普、中国专利信息网、PubMed、Web of Science等国内外数据库中收录的相关文献，共检索到相关文献261篇，其中有效文献44篇。本文就硫酸庆大霉素制剂学及药物动力学方面的研究进行归纳、总结，旨在为硫酸庆大霉素制剂的进一步研究与开发提供参考。

1 硫酸庆大霉素制剂学研究进展

1.1 硫酸庆大霉素常规制剂研究进展

1.1.1 注射液目前，药典中硫酸庆大霉素收录的制剂有注射液、片剂、颗粒剂、滴眼液等普通制剂（中国兽药典委员会，2015）。硫酸庆大霉素易溶于水，性质较为稳定，但对温度较为敏感，王洪萍（2011）等对硫酸庆大霉素注射液的工艺进行研究和探讨，结果表明在硫酸庆大霉素注射液生产中，配制浓料的注射用水温度和抗氧剂的加入顺序对该药物稳定性有影响。李静等（2012）对硫酸庆大霉素注射液制备工艺进行研究，结果表明pH调节剂影响硫酸庆大霉素注射液的稳定性，这和杨国存等（2012）研究结果相似。崔阳等（2011）以庆大霉素和林可霉素为主药，制备出林可霉素-庆大霉素复方注射液，并对该注射液的药物动力学、毒理学及残留进行了研究，结果表明该注射液对猪链球菌具有较好活性，安全性高。左儒楠等（2018）研究制备了硫酸庆大霉素和氟尼辛萄甲胺复方注射液，该注射液澄明度检查未检出可见异物，pH在7.0～7.5，无热原出现。

1.1.2 口服制剂硫酸庆大霉素口服制剂研究也是目前关注的热点，李彪等（2014）根据硫酸庆大霉素制剂疗效差以及吞咽有困难等问题，制备硫酸庆大霉素冻干口腔崩解片，该片剂具有崩解迅速，药物起效快，吸收充分，服用方便，口感好，避免肝脏首过效应的特点。硫酸庆大霉素片剂在制备过程中容易出现龟裂等质量问题，郭文等（2014）对硫酸庆大霉素片处方及工艺进行研究，改进后制备的片面光滑，性能稳定，产品质量符合中国药典要求。王永玲（2005）、陈旭等（2009）采用硫酸庆大霉素为主药制备的复方硫酸庆大霉素口服溶液，其对急、慢性胃炎和肠炎以及胃肠痉挛的疗效确切。彭君茹等（2017）对复方硫酸庆大霉素颗粒剂处方进行分析，确定以硫酸庆大霉素、黄芩苷为主药，采用不同比例制备出复方硫酸庆大霉素颗粒，该颗粒剂的粒度、溶化性、干燥失重等均符合中国药典中相关指标的规定。

1.1.3 外用制剂近些年来，硫酸庆大霉素外用制剂的发展较为迅速，刘继东等（2011）以硫酸庆大霉素为主药，制备出硫酸庆大霉素眼用制剂，此外硫酸庆大霉素滴鼻剂工艺研究与创新也是众多学者研究的热点（Khalil等，2016；江寅生等，2000）。

1.2 硫酸庆大霉素新制剂研究进展

1.2.1 凝胶剂硫酸庆大霉素凝胶剂研制是该制剂研究的热点。苏石旺等（2012）采用卡波姆为基质，制备出硫酸庆大霉素凝胶剂，该凝胶剂均匀细腻，质量稳定。汪小强（2016）针对犊腹泻疾病，选择高敏感硫酸庆大霉素为主药，以Tween-80、甘油、可溶性淀粉和CMC-Na作为凝胶剂主要基质成分，制备出专用口服凝胶止泻剂，该凝胶剂使用安全，疗效显著，且具有一定缓释效果。此外采用高分子阻滞剂、增溶稳定剂等辅料，制备出硫酸庆大霉素注射用原位凝胶制剂，该制剂可用于肌肉注射或皮下注射给药，具有治疗稳定、给药方便、半衰期长，治疗疗效确切等优点，实现一个疗程仅需给药一次，具有较好的缓释效果（Miller等，2014）。

1.2.2 缓释口服制剂徐深等（1991）根据流体动力学平衡控释系统原理研制了硫酸庆大霉素胃内滞留漂浮型缓释片，该缓释片于释放介质中漂浮达12 h，明显长于普通片，具有明显的缓释效果。王文喜等（2013）采用挤出滚圆法制备含药丸芯，运用流化床包衣技术对丸芯进行多层包衣以控制微丸的漂浮性和药物的释放特性，获得性能良好的庆大霉素普鲁卡因胃漂浮缓释微丸，该微丸在人工胃液中迅速起漂，8 h漂浮百分率超过90%，达到了漂浮与缓释的双重要求。周志彬（2001）以聚（二聚酸-癸二酸）共聚物为药物缓释材料，庆大霉素为模型药物，采用热熔法制备庆大霉素-聚酸酐缓释药棒，体外释药结果表明，在37℃时质量分数为0.9%的生理盐水体系中，该缓释药棒的体外释药时间为25 d，具有明显缓释作用。

1.2.3 靶向制剂卓如意等（2008）将硫酸庆大霉素与抗大肠埃希菌抗体用化学修饰剂进行偶联制备成靶向硫酸庆大霉素，体外抗菌试验表明靶向硫酸庆大霉素对大肠埃希菌具有优良抗菌效果，其抑菌效果明显优于硫酸庆大霉素。另外采用明胶为载体，制备硫酸庆大霉素/明胶微球复合物，然后和一定浓度的丝素蛋白偶联，制备出负载硫酸庆大霉素/明胶微球复合物的丝素蛋白多孔复合支架，该制剂具有长效、缓释及靶向作用（Della等，2016）。陈浩等（2010）、魏坤（2014）分别报道了硫酸庆大霉素多孔轻基磷灰石/PLGA微球和硫酸庆大霉素聚乳酸/纳米轻基磷灰石复合微球制备工艺及方法，所得硫酸庆大霉素制剂载药量高、包封率高、可长期缓释、并具有较强靶向作用。

1.2.4 膜剂李延业（1995）以聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠为膜基质，制备复方庆大霉素口腔膜疡，对口腔溃汤有良效。李霖等（1996）根据硫酸庆大霉素在耳内存留时间短及不稳定的缺点，以聚乙烯醇等为载体制备硫酸庆大霉素膜剂，对中耳炎具有较好的临床疗效。连红等（2016）公开了庆大霉素膜制备工艺，该膜剂有效成分损失较少，质量稳定。

1.2.5 其他新制剂王纯建等（1997）、于西全（1998）报道了庆大霉素霜剂处方工艺及制备方法，该霜剂对皮肤刺激性小，具有缓释、长效的功能。陈杰等（2007）选择纯度较高的胶原蛋白溶液、硫酸庆大霉素和壳聚糖溶液制得具有缓释作用的胶原海绵，该制剂性质稳定，具有较好的应用价值。

2 硫酸庆大霉素药物动力学研究进展

性别、给药途径及给药时间等因素可影响硫酸庆大霉素的药物动力学参数。研究表明，男性庆大霉素的消除速率常数低于女性。同样肌注硫酸庆大霉素后，其在公鸡体内的生物利用度可以达到95%，但在火鸡体内的生物利用度仅为21%，而猫体内生物利用度为68%（Choi等，2018）。而且给药途径不同硫酸庆大霉素的药物动力学参数也不一致，但是不同肌肉注射给药物动力学差异不显著。例如在同等剂量条件下，皮下注射给药后，药物的达峰浓度要低于肌肉注射给药，但达峰时间要长于肌肉注射给药（Llanos等，2017），这可能与皮下注射点的血流量较小有关。而气管滴入庆大霉素可预防和治疗气管切开病人呼吸道感染，给药后可迅速吸收入血，肾功能正常患者以2 mg/kg气管滴入，其消除半衰期与肌注及静滴相似，但以4 mg/kg给药时，肾功能正常，但庆大霉素的体内药动学过程发生了显著变化，其机制不明（顾超宁等，1992）。此外不同时间给药同样也会影响该药物的血药浓度和药物动力学参数（朱新波等，2004）。

同一个体或种属，改变其生理病理状态，其药物动力学参数也不尽相同。例如胖瘦、年龄、怀孕以及其他因素都可以改变硫酸庆大霉素药物动力学参数。研究结果表明，年龄对硫酸庆大霉素体内过程影响显著，朱新波等（2004）以豚鼠为试验动物，按照与人类等效剂量肌肉注射庆大霉素，用高效液相法分析两组药动学特点，结果表明幼年组血药浓度显著高于成年组；Brown等（1991）报道庆大霉素在幼龄动物中表观分布容积为0.35 L/kg，但在成年中为0.227 L/kg。同时生理状态不同也会影响庆大霉素的体内过程，采用单剂量注射硫酸庆大霉素后，肥胖的稳态分布容积和清除率明显低于瘦弱，但二者的半衰期相差不大，其可能由于硫酸庆大霉素为弱脂性，不能充分的分布到脂肪组织中（Wright等，1991）。 Zarowlt等（1992）对9例营养不良患者体内庆大药物动力学进行了研究，并以17例营养正常为对照，结果表明营养不良组庆大的分布容积为0.4 L/kg，明显高于对照组0.29 L/kg；而高蛋白食物明显增加庆大霉素的清除率，在静注庆大前2 h，给试验用犬服用浓豆浆（食入蛋白量为10 g/kg），庆大霉素的药时曲线下面积显著降低，机体清除率由（0.98±0.19）L/h增至（1.67±0.18）L/h（黄林清等，1993）。说明营养状况和饮食同样会影响硫酸庆大霉素的药物动力学特征。

疾病情况同样会影响硫酸庆大霉素体内药物动力学特征，研究发现，对健康的采取3 mg/kg体重给药后，3 h后药物浓度达到362μg/mL，而在患有肾盂肾炎的动物体内，其药物浓度远低于362μg/mL，可能与肾髓质的潴留有关（Jernigan等，1988）。杨金云等（1990）对庆大霉素在不同肾功能的老年患者血药浓度进行研究，结果表明药物动力学参数差异显著，且庆大霉素在老年体内的处置过程与肾功能有关。此外在合并慢性呼吸衰蝎慢性肺心病患者体内，硫酸庆大霉素的药动学性质明显的改变，表现为消除速率减慢，在细菌性心内膜炎患者中，硫酸庆大霉素的消除半衰期平均延迟至4.7 h，并与肌酐清除率和分布容积相关（张铭穷等，1996）。