A型肉毒毒素对红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮疗效评价及皮肤镜特征分析

[摘要]"目的"探究A型肉毒毒素对红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮疗效评价及皮肤镜特征分析。方法"收集2021年1月至2023"年8月在笔者医院进行治疗的30例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者作为研究对象，均接受口服药物（盐酸多西环素联合硫酸羟氯喹），采用随机数字表法分别对玫瑰痤疮患者两颊注射A型肉毒毒素（治疗侧）和生理盐水（对照侧），比较治疗前和治疗结束患者的皮肤生理指标（经皮水分丢失、油脂含量、角质层含水量、红斑指数），分析皮肤镜治疗前后血管变化，统计患者不良反应发生率。结果"治疗后，与对照侧比较，治疗侧在治疗后经皮水分丢失、红斑指数、油脂含量等降低，角质层含水量升高，差异有统计学意义（Plt;0.05）；而对照侧治疗前后差异无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗侧在治疗后4周疗效最佳，效果持续到第8周，差异无统计学意义（Pgt;0.05），8周到12周治疗作用减弱，差异有统计学意义（Plt;0.05）。皮肤镜结果显示，治疗侧在治疗4周后，与治疗前比较，深红色背景、红色背景、多角形血管分布比例均减少，淡红色背景、线状血管、分枝状血管、点状血管分布比例均上升，差异有统计学意义（Plt;0.05）；黄红色背景及血管分布变化均差异无统计学意义（Pgt;0.05）。对照组的不良反应发生率为6.67%，治疗组为10.00%，两组比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。结论"A型肉毒毒素对红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的症状具有明显改善作用，且安全性高。

[关键词]"红斑毛细血管扩张；玫瑰痤疮；A型肉毒毒素；皮肤镜

[中图分类号]"R331""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.015

Evaluation"of"the"therapeutic"effect"of"botulinum"toxin"type"a"in"patients"with"rosacea"erythema"telangiectasia"and"analysis"of"dermoscopic"characteristics

LI"Changchang，"LIN"Xiaoqiong

Department"of"Dermatology，"Wenzhou"Hospital"of"Integrated"Traditional"Chinese"and"Western"Medicine，"Wenzhou"325000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"evaluate"the"therapeutic"effect"of"botulinum"toxin"type"A"（BTX-A）"in"patients"with"rosacea"erythema"telangiectasia"and"analyze"the"characteristics"of"dermoscopy."Methods"Thirty"patients"with"erythema"telangiectasia"rosacea"treated"in"our"hospital"from"January"2021"to"August"2023"were"collectednbsp;as"the"observation"targets."All"of"them"received"oral"drugs"（doxycycline"hydrochloride"combined"with"hydroxychloroquine"sulfate），"and"were"randomized，"double-blind，"face-divided."The"patients"with"rosacea"were"injected"with"botulinum"toxin"type"A"（treatment"side）"and"normal"saline"（control"side）"respectively，"and"the"skin"physiological"indexes"（transepidermal"water"loss，"oil"content，"cuticle"water"content，"erythema"index）"of"the"patients"before"and"after"treatment"were"compared."The"vascular"changes"before"and"after"dermoscopic"treatment"were"analyzed，"and"the"incidence"of"adverse"reactions"of"the"patients"were"calculated."Results"After"treatment，"compared"with"the"control"side，"the"water"loss，"erythema"index"and"oil"content"in"the"epidermis"of"the"treatment"side"were"decreased，"and"the"water"content"in"the"stratum"corneum"was"increased"after"treatment，"with"statistical"significance"（Plt;0.05）."There"was"no"difference"before"and"after"treatment"on"the"control"side"（P"gt;"0.05）."On"the"treatment"side，"the"therapeutic"effect"was"the"best"at"4"weeks"after"treatment，"and"the"effect"lasted"until"the"8th"week，"with"no"statistical"significance"（Pgt;0.05），"and"the"therapeutic"effect"was"weakened"at"8"weeks"to"12"weeks，"with"statistical"significance"（Plt;0.05）."The"results"of"dermoscopy"showed"that"after"4"weeks"of"treatment，"compared"with"before"treatment，"the"distribution"proportion"of"dark"red"background，"red"background"and"polygonal"blood"vessels"decreased，"while"the"distribution"proportion"of"light"red"background，"linear"blood"vessels，"branched"blood"vessels"and"punctured"blood"vessels"increased，"with"statistical"significance"（Plt;0.05）."There"were"no"significant"differences"in"yellow"and"red"background"and"blood"vessel"distribution"（Pgt;0.05）."The"incidence"of"adverse"reactions"was"6.67%"in"the"control"group"and"10.00%"in"the"treatment"group，"with"no"statistical"difference"between"the"two"groups"（Pgt;0.05）."Conclusion"BTX-A"has"a"significant"improvement"effect"on"the"symptoms"of"erythematous"telangiectatic"rosacea"with"high"safety.

[Key"words]"Erythema"telangiectasia;"Rosacea;"Botulinum"toxin"Type"A;"Dermoscopy

玫瑰痤疮为慢性复发性炎症性皮肤病，主要有丘疹脓疱型、鼻赘型、红斑毛细血管扩张型以及眼型等4种亚型[1]。其中，红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（erythematotelangiectatic"rosacea，ETR）是最常见的临床亚型，特征为持续10min以上的潮红，通常伴随热、痒、痛等系列症状，可严重影响患者的生活质量。中国皮肤科医师年会报道，我国目前的玫瑰痤疮患者约有1亿左右，大部分患者均未得到有效的治疗[2]。故为玫瑰痤疮患者寻求一个安全有效、疗效持续、短期复发率低的方法正是本研究的目的所在。近年来，随着A型肉毒毒素"（botulinum"toxin"type"A，BTX-A）的应用且已经在皮肤美容当中建立一定的使用路径，BTX-A不仅可以通过抑制乙酰胆碱及神经肽的释放，还能抑制肥大细胞脱颗粒，下调炎症因子水平，具有治疗玫瑰痤疮的潜能[3-4]。基于此，本研究探讨BTX-A在红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮中的治疗效果。

1""对象与方法

1.1""研究对象

选取2021年1月至2023年8月在笔者医院治疗的红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者30例，均接受口服药物（盐酸多西环素联合硫酸羟氯喹），均对30例患者双颊注射BTX-A（治疗侧）、生理盐水（对照侧），纳入标准：①所有患者均与诊断标准相符[5-6]；②为红斑毛细血管扩张型；③目前处于稳定期；④近3个月内未进行其他方案治疗；⑤无精神及意识障碍并能够良好配合相关检测；⑥治疗依从性良好。排除标准：①伴随其他代谢疾病及传染类疾病者；②治疗部位伴随感染或重症炎症者；③距离末次治疗lt;3个月；④伴随药物过敏者；⑤孕期及哺乳期妇女；⑥治疗前6个月内曾接受过相同治疗方案者；⑦同时参与其他研究的患者。本研究经笔者医院伦理委员会审核批准（伦理审批号：2021-K063），所有患者均签署知情同意书。

1.2""治疗方法

患者面部进行清洁后，采用复方利多卡因乳膏（同方药业集团有限公司，规格10g，国药准字H20063466）表皮麻醉封包1h，洗去表皮麻醉后，碘伏消毒面部，每个脸颊采用随机数字表法分配接受BTX-A（治疗侧）或0.9%生理盐水（对照侧）。治疗侧BTX-A（兰州生物技术开发有限公司，规格100U，国药准字S10970037）用生理盐水稀释至1U/0.1ml的浓度，并通过30个点在5cm宽×6cm长的面积上，每个点间距1cm，进行皮内注射，每个点注射0.05ml，总共注射量为15U。对照侧脸颊采用1.5ml生理盐水干预，治疗过程同上。结束后均使用无菌纱布包裹冰袋冷敷面部30min。嘱患者注射后24h内避水，注意保湿和防晒，外敷胶原贴敷料15min（广州创尔生物技术股份有限公司，5片/盒，粤械注准20172140686）1次/d，连用7d。7d内局部禁止热敷、按摩及剧烈运动等。

1.3""观察指标

①皮肤生理指标：观察患者治疗侧及对照侧治疗前及治疗后4周、8周、12周皮肤屏障功能变化，包括角质层含水量、经皮水分丢失（transdermal"water"loss，TEWL）、油脂含量、红斑指数（erythema"index，EI），采取德国CK皮肤检测仪（Derma-Expert"MC760）对患者双颊皮肤进行检测，保持每次测量环境相对恒定，固定测量颧部，每次测量3次，取平均值。②皮肤镜特征：观察患者在治疗4周后，治疗侧治疗前后皮肤镜特征变化，包括背景颜色、血管形态、血管排列，采取医用电子皮肤镜（皮肤镜影像系统CH-DSIS-2000，广州创弘医疗科技有限公司）偏振光模式对患者面颊部红斑最明显处进行图像采集。③不良反应：治疗期间观察患者是否出现灼热、水肿、疼痛、感染、表情僵硬麻木等不良反应情况并记录。

1.4""统计学方法

采用SPSS"29.0和GraphPad"Prism"10.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用非配对t检验，组内比较采用单因素方差分析，计数资料用例数（百分率）[n（%）]表示，采用Fisher检验，Plt;0.05为差异有统计学意义。

2""结果

2.1""皮肤生理指标比较

治疗后，与对照侧比较，治疗侧在治疗后4周、8周、12周TEWL、EI、油脂含量降低，角质层含水量升高，差异有统计学意义（Plt;0.05）。而对照侧在治疗前后差异无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗侧在治疗后4周TEWL、EI、油脂含量最低，角质层含水量最高，且与治疗后8周比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。治疗后12周与治疗后8周比较，TEWL、EI、油脂含量升高，角质层含水量降低，差异有统计学意义（Plt;0.05）。治疗侧在治疗后4周疗效最佳，效果持续到第8周，8周到12周治疗作用减弱。见图1。

2.2""皮肤镜特征比较

治疗侧在治疗4周后经皮肤镜检测结果显示，与治疗前比较，皮肤背景呈淡红色例数最多，其次是红色例数，深红色例数最少；血管形态中呈线状例数最多，分枝状例数其次，点状例数较少，多角形例数最少；且治疗后深红色背景、红色背景、多角形血管分布比例均减少，淡红色背景、线状血管、分枝状血管、点状血管分布比例均上升，差异有统计学意义（Plt;0.05）；但两者在背景中的黄红色，血管排列中的网状、簇状、不规则中均差异无统计学意义（Pgt;0.05）。见表1、图2。

2.3""治疗期间不良反应情况比较

对照侧不良反应发生率为6.67%，治疗侧不良反应发生率为10.00%，两者比较差异无统计学意义（χ2=0.218，P=0.640），见表2。

3""讨论

玫瑰痤疮的发病机制尚不十分明确，可能与遗传因素、免疫系统失调、神经血管功能障碍、皮肤屏障受损、微生物等有关[7]。玫瑰痤疮顽固难以治愈，特别是ETR的治疗最具挑战性。目前关于ETR的治疗主要包括口服用药（如β受体抑制剂）、局部药物治疗（如壬二酸、α-肾上腺素能受体激动剂）及各种光电治疗，虽可观察到一定效果，但需长期维持用药、起效时间较长且易反弹复发，导致患者依从性差，满意度较低[8-9]。近年来研究报道证实了BTX-A可以改善ETR型玫瑰痤疮的面部潮红及红斑，但常常以评分或问卷调查的方式进行，缺乏客观性评价。本研究则采用现代皮肤影像检测技术进行生理指标测定及皮肤镜共同评估BTX-A的有效性及安全性，可以反复重复检测，同时可以动态观察皮损前后变化，特别是皮肤镜可以清晰地展示血管特征变化，很大程度提高了诊断及疗效评价的准确性。

本研究结果显示，治疗后较治疗前及对照侧，皮肤的角质层含水量增多、TEWL下降，其结果符合Kim等[10]及Tong等[11]的文献报道，分析原因可能通过降低皮肤炎症反应，表明BTX-A可以促进皮肤屏障功能恢复。治疗后与治疗前及对照侧比较，红斑指数明显降低，同时皮肤镜下治疗后4周深红色背景、红色背景、多角形血管较治疗前分布比例显著减少，均提示BTX-A可以有效改善面部潮红及红斑症状。BTX-A一方面可通过抑制玫瑰痤疮发病相关的神经肽，下调炎症递质的释放、抑制血管的扩张[12]。另一方面，通过降低瞬时受体电位阳离子减少Toll样受体及抗菌肽LL-37（antimicrobial"peptides，LL-37）等的表达以及抑制肥大细胞等相关因子的活性，进而起到降低炎症反应、血管扩张和血管新生的作用[13]。与治疗前和对照侧相比，治疗后患者的皮肤油脂含量明显下降，表明BTX-A可以抑制皮脂腺分泌，但不同研究存在不同的结果。Kim"等[10]、Shin等[14]研究表明，BTX-A干预后患者颊部皮脂分泌并无显著变化，而Shuo等[15]发现BTX-A在毛孔粗大、痤疮、脂溢性皮炎等疾病中均有明显的控油效果，且能缩小毛孔直径。Rose等[16]也发现BTX-A在注射1周、1个月、2个月甚至3个月时前额区域油脂含量均显著降低。BTX-A可能是通过阻断乙酰胆碱的释放，降低交感神经的兴奋，从而抑制皮脂腺的分泌，导致油脂含量降低[17]。本研究BTX-A在治疗4周时，效果最显著，并持续到8周，在12周时效果有所下降，但比治疗前有所改善，这与Park等[18]、Bharti等[19]研究报道的起效时间、维效时间一致。在安全评价上，本研究中仅出现1例表情僵硬麻木、1例灼热感加重，但均在3d后症状消失；1例治疗后自觉疼痛，但在冰敷处理后消失。BTX-A总体治疗安全性较好，这可能与药物注射浓度、注射剂量、注射方法有关[20-21]。

综上所述，在治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮中A型肉毒毒素具有较好的应用效果，表现在改善红斑指数、角质层含水量、油脂含量、经皮水分丢失等方面效用良好且不良反应较小，值得临床推广及应用。皮肤镜通过镜下红斑、血管变化，可作为基线评估及疗效检测的方法。然而，本研究仍存在一定的不足之处，未进行不同剂量、不同浓度BTX-A治疗的效果比较，日后会进一步深入研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–01–22）

（修回日期：2024–05–30）