RNA结合蛋白ZCCHC17在肝细胞癌中的研究进展

[摘要]"肝细胞癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类生命健康。肝细胞癌常见的治疗手段包括手术治疗、放疗和化疗等。受肿瘤复发和转移等多种因素影响，肝细胞癌患者的预后及5年生存率并不理想。探索早期诊断的生物标志物是肝细胞癌研究的热点之一。多项研究证实，RNA结合蛋白功能异常可使多种肿瘤相关标志物发生改变，进而影响肿瘤的发生发展。本文对RNA结合蛋白ZCCHC17的生物学功能、ZCCHC17与DNA甲基化的相关性及ZCCHC17与肝细胞癌的相关性等研究进展进行综述。

[关键词]"RNA结合蛋白ZCCHC17；肝细胞癌；生物学功能；甲基化；预后

[中图分类号]"R730.23""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.030

1""肝细胞癌概述

肝癌是导致全球肿瘤患者死亡的主要原因之一。在所有原发性肝癌中，肝细胞癌（hepatocellular"carcinoma，HCC）是最常见的类型，占所有原发性肝癌病例的75%～85%[1]。HCC是一种慢性肝病，最终导致肝纤维化和肝硬化，这是HCC的危险因素。乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等是易诱发HCC的慢性炎症性肝病[2]。HCC常用的治疗方法主要是手术治疗、化疗和放疗等[3]。接受手术治疗和局部治疗的HCC患者的5年生存率差异较大，免疫疗法及其与肿瘤疫苗的联合应用有望成为改善HCC患者临床预后的关键治疗工具[4]。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡[5]。索拉非尼通过诱导肿瘤细胞自噬提高其对HCC细胞的致死率，然而对索拉非尼原发性或获得性耐药的患者逐渐增加，导致HCC治疗困境[6-7]。导致HCC患者预后不良的主要原因是患者产生的耐药性，而HCC涉及的耐药机制是非常复杂和不确定的[8]。HCC的治疗也受表观遗传的影响。研究发现，微RNA"（microRNA，"miRNA）"let-7c-5p与5-氟尿嘧啶在抑制HCC细胞活力方面表现出较强的协同作用[9]。另有研究发现，免疫调节分子TIM-3在肝癌的发展中起重要作用，这一发现有助于推动抗血管生成剂等免疫疗法在HCC中的进一步研究[10]。

2""RNA结合蛋白ZCCHC17的生物学功能

锌指蛋白是人类基因组中最大的转录因子家族。锌指基序的多种组合和多种功能使得锌指蛋白参与多种生物学过程，包括发育、分化、代谢和自噬[11]。RNA结合蛋白ZCCHC17是锌指蛋白家族成员之一。在ZCCHC17开放阅读框中可辨认出的结构域包括核糖体蛋白S1"RNA结合区，CCHC型锌指及代表潜在核仁靶向信号的碱性氨基酸簇。人ZCCHC17基因的长度为68kb[12]。ZCCHC17的过表达可将丝氨酸/精氨酸富集剪接因子介导到核仁中，并损害信使RNA（messenger"RNA，mRNA）的代谢，而ZCCHC17在核仁稳态中的功能尚不清楚。ZCCHC17的过表达可下调RNA聚合酶Ⅰ的转录活性，导致前核糖体RNA（ribosomal"RNA，rRNA）合成减少并诱导核仁分离，这是rRNA合成抑制和核仁应激反应的标志。此外研究表明，异位表达的ZCCHC17可与上游结合因子发生相互作用，而上游结合因子是参与转录前起始复合物的主转录因子，其可激活并促进RNA聚合酶Ⅰ介导的转录[13]。长链非编码RNA（long"noncoding"RNA，lncRNA）的表达失调不仅可改变细胞的生物学行为，如细胞增殖、细胞迁移和细胞侵袭，其还代表不良的临床结局。lncRNA"ZEB1-AS1被鉴定为多种恶性肿瘤的致癌调节因子，其表达失调在肿瘤的发生发展中发挥关键作用，而有望作为肿瘤的生物标志物或治疗靶点发挥作用[14]。工程化的锌指蛋白在医学研究领域中的应用前景广阔[15]。

3""ZCCHC17与肿瘤的相关性

Tomljanovic等[16]研究发现，ZCCHC17缺失是阿尔茨海默病突触基因表达降低的重要早期驱动因素，其是阿尔茨海默病突触基因表达的主调控因子。ZCCHC17与肿瘤相关性的研究较少。ZCCHC17是HCC诊断和预后评估的新标志物[17]。与ZCCHC17同为锌指家族的其他成员在肿瘤中的相关研究较多，或许可从这些成员与肿瘤相关性的研究中获得启发。研究证实，核斑点型POZ蛋白可抑制前列腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌和肝癌等的发生[18]。SNAIL是可与E-盒序列结合并调节基因表达的锌指转录因子，其在上皮间质转化的调控中起关键作用，这是导致上皮肿瘤进展和转移的主要机制。然而，SNAIL也可调节肿瘤干细胞的活性，调控细胞代谢等[19]。研究发现，敲除ZCCHC4可消除28S"rRNA中的N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）4220修饰，进而抑制细胞增殖[20]。

4""ZCCHC17与甲基化

4.1""DNA甲基化和去甲基化

多数胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（cytidine-phosphate-"guanosine，CpG）岛分布于基因的启动子区，CpG岛发生高甲基化可导致基因沉默[21]。近年来，循环肿瘤DNA（circulating"tumor"DNA，ctDNA）被认为是一种具有巨大发展潜力的液体活检工具，其可作为肿瘤早期诊断和预后评估的非侵袭性生物标志物。原发性肿瘤和转移性肿瘤释放的ctDNA及循环肿瘤细胞可揭示表观遗传学改变[22]。研究显示，ctDNA在HCC中表现出诊断潜力[23]。DNA中的5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）在基因表达及基因组印迹和转座因子抑制中起重要作用。10-11易位（ten-eleven"translocation，Tet）蛋白可将5mC转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethyl"cytosine，5hmC）[24]。Tet蛋白可将5mC修饰为5hmC，提示其在表观遗传调控中具有潜在作用[25]。研究显示，DNA的甲基化程度与ZCCHC17表达水平具有相关性。

4.2""RNA甲基化

RNA和DNA的甲基化，尤其是分别以m6A和5mC形式出现的甲基化在多种生物学过程中起至关重要的作用[26]。随着免疫治疗的出现，肿瘤微环境RNA表达谱已确定了一个高淋巴细胞浸润的HCC子集，可能受益于免疫检查点抑制剂治疗。因此，分子标记可捕获肿瘤的生物学特性，为当前基于肿瘤大小和数量的肿瘤分期模式提供补充，从而更准确地预测患者的复发风险等[27]。此外，m6A是mRNA最丰富的表观转录修饰，m6A可识别RNA结合蛋白，调节转录本的稳定性、剪接、翻译和定位[28]。m6A修饰对于多种细胞和生物学过程的调控非常重要。m6A修饰异常与肝癌的发生有关[29]。AlkB家族成员FTO和ALKBH5对RNA中的m6A具有去甲基化酶活性。

5""ZCCHC17与HCC的治疗

RNA结合蛋白X（RNA"binding"protein"X，RBMX）在结合和稳定多种蛋白中起至关重要的作用。当RBMX过表达时，HCC的细胞活性、细胞增殖及对索拉非尼的耐药性均增加[31]。环状RNA（circular"RNA，circRNA）是一类mRNA反向剪接新颖且独特的非编码RNA。现已证实，circRNA与HCC细胞的各种恶性行为有关。cIARS（hsa_circ_"0008367）是经索拉非尼处理后在HCC细胞中表达最强的circRNA[32]。研究发现，抗肿瘤药物BS008可调节凋亡基因转录本的选择性剪接，其可使索拉非尼的使用剂量减少而不降低抗肿瘤活性[33]。循环细胞游离DNA和甲基化模式的分析可进一步改善HCC患者的临床治疗，在索拉非尼或瑞格拉非尼全身治疗过程中进行动态监测可深入了解耐药性机制，识别预测性和预后性基因改变，帮助临床医师作出治疗决策[34]。表观遗传治疗可永久沉默共价闭合环状DNA小染色体，促进功能性治疗[35]。研究发现，免疫细胞的浸润程度与ZCCHC17的表达水平呈负相关，提示ZCCHC17可能参与免疫细胞的浸润，推测ZCCHC17与索拉非尼在HCC的治疗中也存在一定的相互作用。

6""小结与展望

HCC正在严重威胁人类的生命健康。目前，HCC的治疗效果并不理想，患者的5年生存率也并不高。探索HCC早期诊断和治疗的生物标志物是HCC的研究热点之一。多项研究证实，RNA结合蛋白功能异常可使多种肿瘤相关标志物发生改变，进而影响肿瘤的发生发展。通过深入了解RNA结合蛋白ZCCHC17的生物学功能及其在HCC中的作用，可循序渐进地探索ZCCHC17影响HCC发生发展的机制，从而探究HCC临床治疗的潜在靶点。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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